素有「生物飛彈」之稱的腫瘤靶向治療，核心目的在於精確狙擊癌細胞，同時避免對正常細胞的傷害。
而能把藥物精準遞送到癌細胞的載體，就像「飛彈」的制導系統和動力裝置。人類對容量更大、效率更高、對生物體更安全友好的靶向藥物載體，有著永無止境的追求。
近日，中科院生物物理所閻錫蘊課題組在總結近十年工作的基礎上，首次提出了鐵蛋白藥物載體（Ferritin drug carrier，FDC）的概念，相關論文發表在《控制釋放雜誌》（Journal of Controlled Release）。
認識腫瘤的天然蛋白
近幾十年來，人類開發出了多種藥物輸送載體，常見的類型包括納米載體和抗體藥物偶聯物（ADC）。然而傳統納米載體往往與生物體相容性差、輸送效率不理想、毒性較強，而ADC則在藥物攜帶能力和穩定性等方面存在一定劣勢。
科學家更希望找到的，是這樣一種藥物載體：
它來自生物體內天然存在的蛋白質，沒有毒性，易於降解，同時不容易引起排異反應；它不像ADC那樣把藥物「掛」在表面，而是把藥物包容在內，從而有更大的載藥量，也更加穩定安全；它不需要附加額外的「定位系統」，就能自動識別癌細胞，從而大大降低生產的難度和成本。
一種在生物中普遍存在的蛋白質——鐵蛋白，令人驚訝地同時具備了上述特質。
「顧名思義，鐵蛋白就是一種能夠儲存鐵的蛋白，它在人體的鐵平衡和細胞抗氧化過程中起著關鍵作用。」論文通訊作者之一、生物物理所研究員範克龍向《中國科學報》介紹，鐵蛋白顆粒是一個外徑12納米，內徑8納米的空心球狀體，外表面可以通過基因和化學修飾來增加功能，中空的內腔則可以用來封裝藥物。
鐵蛋白藥物載體能識別並結合細胞表面上一種叫做轉鐵蛋白受體（TfR1）的膜蛋白，經過TfR1的介導，進入腫瘤細胞，富集到溶酶體並釋放自身攜帶的化療藥物。
腫瘤細胞由於生長增殖過於旺盛，對鐵離子的需求遠大於正常細胞。因此腫瘤細胞表面的TfR1表達量常常遠高於普通細胞。只有當TfR1表達量高於一個閾值時，鐵蛋白才會進入細胞。因此鐵蛋白能選擇性地向腫瘤細胞富集，並在腫瘤細胞特有的酸性微環境下釋放裝載藥物。
這些精巧的特性，讓鐵蛋白具備了令人矚目的腫瘤靶向性潛質。
驚喜連連的寶藏粒子
早在2012年，閻錫蘊課題組便在《自然—納米技術》（Nature Nanotechnology）上發布成果，宣布仿生合成了一種新型鐵蛋白納米粒子。
「經過改造的鐵蛋白納米粒子，與天然蛋白可謂『形似神不似』。」中國科學院院士、生物物理所研究員閻錫蘊告訴《中國科學報》，天然鐵蛋白的外殼是輕重鏈混合的，其中只有重鏈能夠識別腫瘤。於是研究人員創造出了更高效的純重鏈鐵蛋白納米粒子。
之後在2014年和2016年，該課題組先後將鐵蛋白的內核置換為化療藥物阿黴素和磁鐵礦，前者可以將藥物精準投放到腫瘤部位，達到治療目的；後者則能通過核磁共振成像（MRI）使腫瘤細胞可視化，實現體內腫瘤診斷的效果。兩篇論文分別發表在美國《國家科學院院報》（PNAS）和《ACS nano》上。
動物實驗顯示，通過鐵蛋白給藥，能有效抑制結腸癌、乳腺癌及黑色素瘤的生長，同時還有效降低了阿黴素所致的心臟毒性等副作用。
而2018年發表於《ACS Nano》的一項研究中，科研人員更是首次發現，鐵蛋白還可以穿越著名的「血腦屏障」。
血腦屏障是一道維持中樞神經系統穩態和保護腦部組織的天然屏障。但血腦屏障在保護神經系統的同時，也屏蔽了絕大多數藥物。這讓中樞神經系統疾病面臨著有藥難用的困境。
作為一種轉胞吞作用受體，TfR1就像一個擺渡人，可以幫助大分子藥物通過血腦屏障。但它所能「擺渡」的大部分抗體，會在穿越血腦屏障的途中被腦內皮細胞的溶酶體降解，最後無法抵達病灶。
鐵蛋白的妙處就在於，它能通過腦內皮細胞的轉胞吞作用穿過血腦屏障，而不被阻斷在溶酶體中。在患有惡性腦瘤的小鼠體內，鐵蛋白不進順利穿越了血腦屏障，還特異性地富集到腫瘤區域，通過釋放藥物來抑制惡性腦瘤的生長，正常腦組織則沒有受到損傷。
「這些現象表明，鐵蛋白有望為多種中樞神經系統疾病提供一個潛在的納米藥物載體平臺。」範克龍說。
十年耕耘，未來可期
十年間，課題組對這個納米尺度的「小球」進行了持續深入的研究，一方面不斷挖掘出鐵蛋白隱藏的神奇特性，另一方面也在不斷改造鐵蛋白，以使它更能滿足人類的需求。
「最早的鐵蛋白顆粒只能裝載35個藥物分子，現在已經能裝400個了。」範克龍說，「這點很重要，因為容量大小直接決定了它能不能成為一個實用的藥物載體。」
細數十年研究歷程，閻錫蘊笑稱鐵蛋白是一個令人驚喜的「魔法粒子」：「人類研究鐵蛋白的歷史已經接近一個世紀了。而我們最近十年才發現，鐵蛋白可能是大自然贈送給我們的一份禮物。作為一種天然存在於人體中的蛋白，鐵蛋白憑藉種種獨特的性質，同時具備了精巧腫瘤靶向性和優良的生物相容性。我們期待將鐵蛋白打造成一種理想的腫瘤靶向藥物載體，並進一步推向臨床，為人類對抗癌症的戰役帶來新希望。」
未參與此項研究的美國首席醫學官，前諾華、先靈葆雅、默沙東臨床研發副總裁James McLeod向《中國科學報》表達了對鐵蛋白的期待：「抗腫瘤藥物往往也是毒性最強的藥物，鐵蛋白為這些有害藥物的遞送提供了一種更具選擇性的方法，這讓藥效更強、副作用更小的治療成為可能。」
他進一步指出：「儘管我們對鐵蛋白在臨床應用上的潛力認識有限，但它自動尋找腫瘤的特性不僅有望提高一些傳統化療藥物的效力，更重要的是，一些此前無法在有效劑量下安全抵達腫瘤的藥物，藉助鐵蛋白的運載作用，也將有望成為值得開發的新藥。」
目前鐵蛋白藥物載體即將進入成果轉化階段，接下來將開展中試放大生產和GMP（生產質量管理規範）生產工藝的放大和優化。
相關論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.09.002
doi: 10.1073/pnas.1407808111
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.7b06969
doi:10.7150/thno.30867
中國生物技術網誠邀生物領域科學家在我們的平臺上，發表和介紹國內外原創的科研成果。
註：國內為原創研究成果或評論、綜述，國際為在線發表一個月內的最新成果或綜述，字數500字以上，並請提供至少一張圖片。投稿者，請將文章發送至weixin@im.ac.cn。