2019年10月08日訊 /
生物谷BIOON/ --
阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（Merck & Co）近日公布了Lynparza（中文品牌名：利普卓，通用名：olaparib，奧拉帕利片劑）治療前列腺癌III期臨床研究PROfound的詳細結果。該研究共入組了387例轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者，這些患者在其同源重組修復（HRR）基因中發生突變、並且其疾病在接受新的激素製劑（NHA，如阿比特龍[abiraterone]或恩雜魯胺[enzalutamide]）治療後病情進展。
研究的目的是在2個隊列中攜帶HRR突變（HRRm）基因的mCRPC男性患者：主要終點是BRCA1/2或ATM基因存在突變的男性患者，然後，如果Lynparza顯示臨床出獲益，則對攜帶HRRm基因（BRCA 1/2，ATM，CDK12和其他11個HRRm基因）的總體試驗群體進行正式分析。
值得一提的，PROfound研究是評估一種靶向藥物在
生物標誌物選擇的前列腺癌患者群體中獲得陽性結果的首個III期研究。結果顯示，在BRCA 1/2或ATM突變
腫瘤患者中，Lynparza在主要終點——放射學無進展生存（rPFS）方面具有統計學意義和臨床意義的改善。具體而言，與接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的患者相比，接受Lynparza治療的患者放射學無進展生存期延長一倍（中位rPFS：7.4個月 vs 3.6個月）、疾病進展或死亡風險顯著降低66%（HR=0.34[95%CI:0.25-0.47]，p＜0.0001）。
此外，該研究還達到了在總體HRRm群體中的rPFS關鍵次要終點：與接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的患者相比，接受Lynparza治療的患者放射學無進展生存期顯著延長（中位rPFS：5.8個月 vs 3.5個月）、疾病進展或死亡風險顯著降低51%（HR=0.49[95%CI:0.38-0.63]，p＜0.0001）。
在關鍵次要終點疼痛進展時間（TTPP）方面，在攜帶BRCA 1/2或ATM突變的患者中，Lynparza的中位TTPP尚未達到，阿比特龍和恩雜魯胺的中位PFS為9.92個月（HR=0.44[95%CI:0.22-0.91]，p=0.0192）。
在中期分析時間點，結果還顯示出改善總生存期（OS）的趨勢，這是研究的另一個關鍵次要終點。具體數據為，在攜帶BRCA 1/2或ATM突變的患者中，Lynparza的中位OS為18.5個月、阿比特龍或恩雜魯胺的中位OS為15.1個月（HR=0.64[95%CI:0.43-0.97]，p＜0.0173）。需要指出的是，在最初接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的患者中，有81%的患者在確認疾病進展後轉入了Lynparza治療。在此次中期分析時間點，OS終點沒有達到統計學意義。探索性分析顯示，此次中期分析時在HRRm群體中觀察到了OS的類似趨勢，接受Lynparza治療的患者中位OS為17.5個月，接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的患者中位OS為14.3個月（HR=0.67[95%CI:0.49-0.93]）。
確認的總緩解率（ORR）關鍵次要終點方面，在攜帶BRCA 1/2或ATM突變的患者中，Lynparza治療患者中確認的ORR為33.3%、阿比特龍或恩雜魯胺治療患者中確認的ORR為2.3%（p＜0.0001）。對總體HRRm群體開展的一項探索性分析顯示，Lynparza治療患者中確認的ORR為21.7%、阿比特龍或恩雜魯胺治療患者中確認的ORR為4.5%。
該研究中，Lynparza的安全性和耐受性與之前的臨床研究中觀察到的一致。目前，阿斯利康和默沙東還在探索前列腺癌的其他試驗，包括正在進行的III期PROpel試驗，評估Lynparza作為一種一線療法聯合阿比特龍治療攜帶或不攜帶HRR突變的mCRPC患者。
阿斯利康腫瘤學研發執行副總裁José Baselga博士表示：「PROfound研究的結果表明，除了作為一種精準藥物為攜帶BRCA突變腫瘤的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者提供實質性益處之外，Lynparza在BRCA之外的其他同源重組修復（HRR）相關基因中存在突變的
腫瘤也有效。PROfound研究驗證了在該疾病中與同源重組修復相關的多個基因中PARP敏感性的概念，該研究也標誌著首個使用分子標誌物來識別靶向藥物治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的首個陽性III期研究。我們正與全球監管機構合作，儘快將Lynparza帶給這些患者。」
PROfound研究的首席調查員之一、西北大學綜合癌症中心副主任Maha Hussain表示：「在過去15年來，我們已經看到了男性轉移性去勢抵抗性前列腺癌治療的進步。然而，到目前為止，這種疾病的治療繼續使用「一刀切」的方法，忽略了
腫瘤的基因組組成及其如何提示治療決策以更好地進行個性化護理並影響預後。我對PROfound研究中Lynparza具有臨床意義的治療益處感到興奮，該藥為這種晚期疾病患者群體提供了分子靶向治療的潛力。我相信，我們正在進入轉移性去勢抗性前列腺癌個性化護理和精確治療的一個新時代。」
Lynparza是一種首創、口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可利用腫瘤DNA損傷修復（DDR）通路的缺陷優先殺死癌細胞，這種作用模式賦予了Lynparza治療存在DNA損傷修復缺陷的廣泛類型
腫瘤的潛力。
Lynparza是全球上市的首個PARP抑制劑，於2014年12月首次獲美國
FDA批准。截至目前，該藥已獲全球64個國家批准，用於維持治療鉑敏感復發性卵巢癌（不論BRCA狀態如何）。該藥在美國、歐盟、日本和其他一些國家被批准作為一線維持療法，用於含鉑化療後病情緩解的BRCA突變（BRCAm）晚期卵巢癌。此外，在包括美國和日本在內43個國家還被批准用於先前接受過化療的生殖系BRCAm HER2陰性轉移性
乳腺癌，在歐盟，該適應症包括局部晚期乳腺癌。目前，Lynparza治療卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌正在接受其他管轄區域的審查。
阿斯利康與默沙東於2017年7月達成腫瘤學全球戰略合作，共同開發和商業化Lynparza及另一種MEK抑制劑selumetinib治療多種類型腫瘤。在PARP抑制劑範疇，Lynparza擁有最廣泛和最先進的
臨床試驗開發項目。目前，雙方正在合作，調查Lynparza作為單藥療法以及組合療法用於廣泛類型
腫瘤的治療潛力。
在中國市場，Lynparza（利普卓）於2018年8月獲批，用於鉑敏感復發性卵巢癌的維持治療。Lynparza是中國市場首個獲批治療卵巢癌的靶向藥物，標誌著中國卵巢癌治療進入PARP抑制劑時代。（生物谷Bioon.com）