在研B肝新藥REP 2139備受關注!Replicor 首席科學官採訪中透露了...

2020-12-05 騰訊網

近日 Replicor 公司發表了旗下在研新藥 REP 2139 和 REP 2165 用於慢B肝臨床研究的REP 401研究最終結果。說實話，該項結果卻是挺令人興奮的，於是由此引發了諸多的猜測和懷疑，以下讓我們一起看看 Replicor 首席科學官 Andrew Vaillant 博士在去年10月份接受B型肝炎基金會（Hepatitis B Foundation）的一個採訪內容，藉此，我們或許能對 REP 2139 和 REP 2165 有更多了解。

REP 2139是一種核酸聚合物（NAP），可去除表面抗原（HBsAg），並且作為聯合治療的一部分，迄今為止已完成的 phase II 期早期概念驗證臨床研究中實現了對慢性B型肝炎的功能性治癒（持續的HBsAg陰轉）和從血液中持續清除丁型肝炎病毒感染。REP 2139 目前處於臨床試驗的phase II 期。以下是 Andrew Vaillant 博士對一系列問題的回覆。

1. Replicor 的候選藥物 REP 2139 是用於治療慢性B型肝炎的核酸聚合物（NAP）。您能解釋這種藥物的作用機理和作用原理嗎？

REP 2139 是一種由人體用來在體內存儲遺傳物質（核酸）的構件（building blocks）構建的聚合物。這些構件以獨特的方式連接在一起以形成核酸聚合物（或簡稱NAP），即 REP 2139 或 REP 2165，且該類核酸聚合物僅使用天然核酸和修飾從而可以防止其被機體免疫系統識別為外來分子。結果，REP 2139 在臨床試驗中具有很好的耐受性和安全性。

在HBV感染中，血液中最豐富的病毒抗原是B型肝炎表面抗原（HBsAg），它在阻斷機體對HBV的免疫控制中起著重要作用。循環的HBsAg幾乎完全呈非感染性HBV亞病毒顆粒（SVP）的形式存在，它們獨立於病毒複製而產生，從而使這種病毒抗原難以被目前已批准的療法靶向。REP 2139 可自然進入肝細胞並阻止任何產生SVP的肝細胞組裝SVP。這種機制有效地阻止了血液中HBsAg的補充，還減少了這些肝細胞內的HBsAg。REP 2139 的總體抗病毒作用是使機體清除 HBsAg，以減少或消除這種病毒抗原對免疫控制的抑制作用。

2. REP 2165 也被稱為候選藥物。您能解釋一下 REP 2139 和 REP 2165 之間的區別嗎？

REP 2165 可以說是 REP 2139 的近親，我們正在研究其在未來治療中的潛在用途，在某些情況下這款藥物或許可以更頻繁地給藥從而使 HBsAg 應答獲得提高，並且在現有的研究中被證明與 REP 2139 一樣有效。有關 REP 2165 的更多信息，請參見問題6。

3.您能否分享 phase II 期試驗的最新結果？REP 2139 是怎樣給患者用藥的，藥物作用持續時間如何？REP 2139 對患者會有什麼樣的副作用？

在我們的最新試驗中，副作用僅限於聚乙二醇化幹擾素（pegIFN）產生的輕微作用。REP 2139 目前以製劑（REP 2139-Mg）的形式給藥，給藥時幾乎沒有副作用。目前，REP 2139與其他抗病毒藥物聯合靜脈輸注，每周一次，共48周。預計 REP 2139-Mg 每周一次皮下注射（皮下注射）一樣有效，在以後的試驗中或許會以皮下注射形式用藥。

4. REP 2139 對 HBeAg陽性和陰性患者是否同樣有效？

REP 2139 對多種基因型的 HBeAg 陽性和 HBeAg 陰性患者有效。由於REP 2139靶向於參與SVP形成的宿主蛋白而不是病毒或SVP，因此其抗病毒作用在所有HBV基因型中均跟預期相似，並且在HBV感染合併其他感染（例如HCV和HIV）時也可能有效。

5. REP 2139 能在肝硬化患者中安全使用嗎？

基於NAP的治療的另一個顯著特徵是治療期間肝臟轉氨酶治療性升高發生率很高（幾乎在 REP 401 研究中所有參與者中均發生）。發生轉氨酶升高的患者沒有任何症狀或對其肝功能有任何負面影響。

該領域不斷增加的證據告訴我們，在HBV治療期間出現的轉氨酶突發性升高是從肝臟消除HBV感染的跡象，並不伴隨肝功能的改變。這些特徵對於NAP治療期間的轉氨酶升高似乎適用，且在血液中已不存在HBsAg的情況下發生時，在我們的臨床試驗中是與功能性治癒高度相關的。肝硬化患者耐受這些轉氨酶升高的能力將在以後的試驗中進行測試，我們對由pegIFN治療的HBV / HDV合併感染患者的近期結果（由不同小組生產）感到鼓舞，這表明宿主介導的轉氨酶升高也可能在肝硬化患者中被很好地耐受。

6.您預計是否需要聯合治療？聯合療法是否包括聚乙二醇幹擾素等免疫調節劑和/或抗病毒藥治療？

Replicor 的最新REP 401研究是該領域中首個採用三聯療法的產品：替諾福韋（TDF），pegIFN 和 REP 2139-Mg 或 REP 2165-Mg。REP 2165 是 REP 2139 的近親，正在研究其在未來治療中的潛在用途，在某些情況下可以更頻繁地給藥以改善 HBsAg 反應，並且在本研究中被證明與REP 2139一樣有效。TDF暴露除了可以很好的對 HBV DNA 控制外，這種三聯療法持續48周可導致90％的受試者出現有意義的HBsAg下降（比基線水平下降大於10倍），HBsAg 清除率降至與美國使用的定量測試中的HBsAg「陰性」（

在僅使用NAP的早期臨床研究中，清除所有HBsAg本身可導致病毒學控制（低水平感染，根據當前指南不再需要進行治療）或功能性治癒（完全控制HBV DNA和HBsAg），在移除所有治療後只有小部分的患者可以實現，但在5年的隨訪期間保持穩定。重要的是，在隨後的研究中，用 REP 2139 清除HBsAg不僅導致各種免疫療法（包括pegIFN）的活性有了顯著改善，並且在撤掉所有藥物之後進行的2年以上隨訪中更大比例的患者發生了病毒學控制。作為這些早期研究的結果，Replicor 相信，實現功能性治癒HBV感染的最佳方法是同時將使用REP 2139 進行的有效HBsAg降低與免疫療法相結合，以恢復有效而持久的免疫控制。

8.您預計將在哪個國家/地區進行 phase 3期試驗？您期望在美國進行嗎？

Replicor 認為，與核苷（酸）類似物如TDF和ETV，pegIFN 和 REP 2139-Mg等聯合使用的療法將是第一個為患者提供有限療程的機會的療法，這種療法為建立對其HBV感染的功能性控制並為其肝功能正常化提供真正機會。我們正在與 Aids Clinical Trials Group 合作儘快在美國開始一項 II 期試驗的工作。我們還計劃評估其他免疫療法，我們相信它們的有效性將隨著HBsAg清除而得到類似的改善，就像我們對PEGIFN所展示的那樣。

9.關於丁型肝炎，其工作機制是否有所不同？

REP 2139 還可有效抵抗HDV感染，並能夠迅速消除HDV RNA，使肝功能正常化並逆轉與HBV / HDV合併感染相關的肝臟炎症。我們對 REP 2139 和 pegIFN治療的合併感染受試者進行的長期隨訪研究的完整隨訪結果顯示，在撤掉所有療法的情況下，在3.5年的隨訪中，對大部分患者的 HDV感染得到了完全控制。在許多患者中，HDV感染的這種控制與HBV的功能性治癒有關，在一些患者中，這種HDV感染的控制與HBV的病毒學控制有關。這種強大的抗HDV感染作用被認為不僅來自於REP 2139對SVP(也構成HDV病毒的包膜)的影響，而且還來自於REP 2139與HDV複製和組裝所必需的不同形式的丁型肝炎抗原蛋白相互作用的能力。（更多肝病新藥研究信息敬請關注「肝臟時間」微信公眾號）！

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