重磅| 罕見病遺傳密碼再獲破譯!北京協和醫院心內科荊志成教授團隊...

2021-01-10 澎湃新聞

北京協和醫院心內科荊志成教授團隊發現罕見病特發性肺動脈高壓（IPAH）的全新疾病基因前列腺素合成酶（PTGIS），該基因的罕見變異可解釋6.1%的IPAH患者病因。研究同時發現，攜帶PTGIS罕見變異的患者對前列環素類藥物治療更為敏感，或可為臨床精準用藥提供指導。研究成果於4月1日在線發表於心血管領域頂級雜誌JAMA Cardiology上。

IPAH是一種罕見惡性心血管疾病，病理機制不清，患者預後極差。BMPR2是已知的最主要IPAH致病基因，但僅能解釋14.5%的中國IPAH患者遺傳病因，還有大量疾病相關基因未被揭示。

面對肺動脈高壓重大挑戰，荊志成教授帶領團隊二十年如一日進行臨床和基礎研究。2019年，團隊完成首次中國人大樣本IPAH臨床隊列全基因組遺傳研究，發現全新IPAH致病基因BMP9，引起國際學術界高度關注[1]。為此，國際權威心臟病學雜誌《歐洲心臟雜誌》（European Heart J）在 2019 年終長篇報導了荊志成教授所帶領的團隊在心血管疾病的遺傳學、隊列研究以及新藥研發方面所取得令人矚目成就[2]。近日，重大突破性進展捷報再度傳來，該團隊發現了另一個全新的IPAH遺傳相關基因：前列腺素合成酶（PTGIS）。文章發表於心血管領域頂級雜誌JAMA Cardiology上[3]。

荊志成團隊首先對42個不攜帶BMPR2突變的IPAH患者進行全基因組測序，發現PTGIS基因罕見變異在IPAH患者中顯著聚集。隨後，擴大樣本的驗證表明，PTGIS基因罕見變異在IPAH患者中發生頻率為6.1%（14/230），顯著高於健康對照人群0.8%的發生頻率（8/968），使IPAH發病風險上升7.8倍（95%CI, 3.2~18.8; P=5.0 ×10-6）。

IPAH患者中共發現三種PTGIS基因罕見變異：一個剪接位點變異（c.521+1G>A）和兩個錯義變異（p.R252Q和p.A447T）。功能研究表明這三種變異均導致PTGIS蛋白功能缺失：剪接位點變異導致錯誤mRNA剪接；兩個錯義變異均顯著降低了PTGIS蛋白合成前列腺素（PGI2）能力，也降低了PTGIS蛋白保護血管內皮細胞的功能，使血管內皮細胞更易凋亡和受損。

更讓人興奮的是，PTGIS罕見變異與IPAH患者肺血管反應性具有很強的相關性。線性回歸模型研究表明，與不攜帶PTGIS罕見變異患者相比，攜帶罕見變異患者在吸入伊洛前列素後肺血管阻力下降更明顯（95% CI，-3.40 ~ -0.87；P=0.001），心功能指數升高更明顯（95% CI，0.19 ~ 0.65；P<0.001）。這意味著攜帶PTGIS罕見變異的患者對前列環素類藥物的肺血管反應更敏感，很可能更適合進行前列環素類藥物治療，說明PTGIS罕見變異具有重要的指導臨床治療價值。

▲ 攜帶PTGIS 基因變異的肺動脈高壓患者與不攜帶PTGIS基因變異的患者，在導管室吸入伊洛前列素之後的急性血流動力學，包括肺血管阻力與心指數等指標有很大差異，提示PTGIS基因可成為未來藥物基因組學研究的重要靶點

PTGIS基因罕見變異的發現是一個重大突破，不僅解釋了額外6.1%IPAH患者的病因，亦可為臨床精準用藥提供指導。

荊志成教授表示，他堅信當世間存在肺動脈高壓這種疾病時，也在患者體內留下了解決問題的密碼，科研工作者的使命就是要尋找到這些密碼。在荊教授的指導下，團隊繼在2019年發現BMP9這一中國IPAH患者中排名第二的致病基因後，再一次破譯了IPAH的遺傳密碼！

王曉建副研究員、徐希奇副主任醫師、孫凱副研究員為該論文共同第一作者，荊志成教授和張學教授為共同通訊作者, 張抒揚教授全程參與了研究的設計和實施。該研究獲得北京市自然科學基金重點項目、國家自然科學基金重點項目、「十三五」國家重點研發計劃、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程等資助。

參考文獻

1.Wang XJ, Lian TY, Jiang X, et al. Germline BMP9 mutation causes idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2019, 53(3). pii: 1801609. doi: 10.1183/13993003.01609-2018.

2.Jiang X, Xu XQ, Jing ZC. The Key Laboratory of Pulmonary Vascular Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences (KLPVM-CAMS)[J]. Eur Heart J, 2019,40 (48): 3881-3885. doi: 10.1093/eurheartj/ehz845.

3.Wang XJ, Xu XQ, Sun K, et al. Association of Rare PTGIS Variants With Susceptibility and Pulmonary Vascular Response in Patients With Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension[J/OL]. JAMA Cardiol,2020-04-01, doi:10.1001/jamacardio.2020.0479.

文字/心內科 王晶

圖片/心內科供圖

監製/張抒揚 主編/陳明雁

原標題：《重磅 | 罕見病遺傳密碼再獲破譯！北京協和醫院心內科荊志成教授團隊發現全新肺動脈高壓疾病基因》

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