第三節 抗體形成過程中免疫細胞間的相互作用

2020-12-07 生物谷

第三節　抗體形成過程中免疫細胞間的相互作用

　　在抗體生成過程中，對TD抗原的應答已證明是由Mφ、T系細胞和B系細胞相互作用的結果，那麼Mφ直接呈遞抗原的對象是T細胞還是B細胞？或者二者都是？就現有資料分析，它們可能存在著Mφ與T的相互作用，T與B的相互作用以及Mφ與B細胞之間的相互作用。

　　一、巨噬細胞與TH細胞之間的相互作用

　　TH細胞必須由靜止狀態的TH轉變活化為TH才能輔助B細胞產生抗體。關於TH細胞活化的機制，根據現有實驗資料提出一個雙信號假說。

　　近年的實驗證明在抗原呈遞細胞（APC）表面至少有二種分子與TH細胞的活化相關。一種是抗原呈遞分子，它是由MHC分子組成，它可與外源性或內源性抗原肽片段結合，然後運送至細胞表面並呈遞給T細胞，通過TCR/CE3刺激產生第1活化信號。另一種分子即所謂協同刺激分子（costimulating molecules,CM），它是由一組粘附分子組成，它不僅能促進APC與T細胞的直接接觸，而且也具有誘導信號傳遞的功能。這組分子可與T細胞上的協同刺激分子受體（costimulatory molecules recptor,CMR）結合，刺激其產生協同激信號，即所謂第2信號。

圖11-2　T細胞活化主要協同刺激分子（CM）及其受體分子（CMR）的組成和作用示意圖

　　T細胞上的CMR或稱為輔助分子（accessory molecules）也是由一組粘附分子組成（表11-7）。對CMR及其配體的分子結構與功能及信號傳導途徑有待深入研究，但對其中的CD28分子和CTLA-4分子及其配體B7/BB1分子被認為是產生協同刺激信號的主要分子（圖11-2）。

　　在這二種信號的作用下，才能使T細胞活化併合成和分泌IL-2和表達IL-2R，最終導致細胞分裂和克隆擴增。如無第2信號存在則T細胞不被活化也不引起克隆擴增，處於克隆不應答狀態（clonol aneergy）(圖11-3)。

圖11-3　協同刺激信號與T細胞活化狀態

表11－7　T細胞表面主要輔助分子

名稱 化學性質 基因族 細胞分子 配體分子（APC） 功能 粘附分子 信號傳導 CD2（LFA-2） 55kD單體 Ig 成熟T細胞

　　胸腺細胞 CD58（LFA-3） + + CD4 55kD單體 Ig CD4+T細胞 MHCⅡ分子 + + CD8 78kD單體 Ig CD8+T細胞 MHCⅡ分子 + + CD11a/CD18

　　(LFA-1) 180/95kD雙體 粘合素 骨髓衍生細胞 CD54（ICAM-1） ？ + CD28 90kD同二聚體 　 CD4+

　　CD8+T（50%） B7/BB1 + + CDw49/CD29

　　(VLA-4、5、6) 異二聚體 粘合素 白細胞

　　其它細胞 細胞外基質VCAM-1 + + gP39(CD40L) 　    CD4+T細胞 CD40 　 　

　　阻斷或給予第2信號，可以人為調節免疫應答使之增強或或抑制，對免疫治療提供了新的手段。如阻斷第2信號的產生可使T細胞處於免疫耐受狀態，降低機體的免疫應答，這對防止移植排斥的發生和對超敏性疾病以及自身免疫性疾病的治療是有利的。如將B7基因導入一定的腫瘤細胞則可增強機體的抗腫瘤免疫應答，目前這方面的實驗研究已有較多的報導（圖11-4）。

圖11-4　協同刺激信號與免疫應答調節

　　二、TH細胞與B細胞之間的相互作用

　　（一）B細胞對T細胞依賴抗原的應答

　　一般情況下當大量抗原進入未經免疫的機體後，誘發初次免疫應答時其抗原呈遞細胞多由巨噬細胞完成。經Mφ活化TH細胞後再由活化的TH細胞輔助B細胞產生抗體和形成記憶B細胞。但當再次免疫應答發生時，抗原呈遞細胞則主要由已擴增的B細胞克隆承擔。由於其膜Ig受體親和力增高故對少量抗原也能攝取，故可取代巨噬細胞的抗原呈遞作用。

　　過去曾認為B細胞與TH細胞間的相互作用是通過抗原的橋聯作用使之發生接觸，即B細胞的抗原受體可識別抗原分子的半抗原部分，而TH細胞的抗原受體可識別抗原分子的載體部分。但近年的實驗證明B細胞與Mφ相同，也是通過抗原呈遞作用與TH細胞相互作用。即B細胞可通過其膜Ig受體蛋白質抗原，即T依賴性抗原結合，經內化作用將抗原攝入。然後經過加工處理，使T細胞決定簇與MHCⅡ類分子結合，形成MHC-肽分子複合物並運送至B細胞表面，將其呈遞給TH細胞，所以B細胞與TH細胞間的相互作用也是MHC限制性的。

　　B細胞和TH細胞通過其粘附分子及抗原呈遞作用可彼此直接接觸，並能相互誘導使之活化。活化B細胞在TH細胞的輔助下，B細胞最終增殖分化為合成和分泌各類免疫球蛋白分子的漿細胞。

　　B細胞可通過其抗原呈遞作用刺激T細胞抗原受體（TCR/CD3）產生活化信號1，並通過其表面B7及其它協同刺激分子與T細胞表面的相應受體分子如CD28、IFA-1等相結合，可激發產生協同刺激信號（即信號2），在雙信號作用下可使TH細胞活化。

　　B細胞要通過其BCR即表面Ig受體與抗原結合，Iga和Igβ鏈與CD3分子相當，可傳遞活化信號1。近年證明在B細胞表面表達的CD40分子可與T細胞表面的相應配體分子gP39（即CD40配體分子，CD40L）結合可激發其產生活化信號2，在此雙信號作用下可使B細胞活化（圖11-5）。

圖11-5 B細胞與TH細胞間相互作用

　　活化的B細胞在活化的TH細胞分泌的多種細胞因子作用下，可增殖分化為分泌抗體的漿細胞和記憶B細胞。在再次應答時可發生Ig類別轉換及抗體親和力成熟等一系列變化。

　　（二）B細胞對非T細胞依賴抗原的應答

　　B細胞對非細胞依賴抗原（T1）的活化機制與T細胞依賴抗原完全不同。對Ⅰ型T1抗原，例如細菌脂多糖抗原，在高濃度時，它是B細胞的多克隆活化劑。這類抗原的決定簇部分可與B細胞表面的抗原受體結合，另外它具有促分裂素（mitogen）的結構，可與其相應受體結合。在這兩部分結構的結合作用下，使B細胞多克隆活化。

　　而Ⅱ型T1抗原的結構特點是具有多個重複出現的抗原決定簇呈線性排列，在體內不易降解，例如肺炎球菌等多糖抗原。這些抗原決定簇對B細胞抗原受體親和力強，由於受體交聯而使B細胞活化（圖11-6）。

　　A．Ⅰ型T1抗原是多克隆活化劑 B．Ⅱ型T1抗原有多個重複排的抗原決定簇使受體交聯

圖11-6 T1抗原對B細胞的活化作用

　　T1抗原雖可被APC攝取，但不能被加工處理，所以不能與MHCⅡ類分子結合，故B細胞對T1抗原的應答無TH細胞參予，只表現初次應答的特性而不出現次應答的一系列變化。

　　三、巨噬細胞與B細胞的相互作用

　　這二種細胞間的相互作用尚不能肯定。但由於B細胞在大多數情況下需要有TH的協同，所以B細胞活化至少是間接的需要Mφ對B細胞的活化有直接作用，其分泌的IL-1對B細胞活化有促進作用（圖11-7）。

圖11-7 抗體產生過程中免疫細胞間相互作用

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