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如果說要實現上述所有結果只能用一項黑科技，這項技術必然是「基因編輯」——對目標基因進行定點「編輯」的新興基因工程技術。
有了工具是好事，重要的是如何運用，最好是能實現精準的智能控制。
近日，華東師範大學生命科學學院就聯合浙江大學藥學院團隊，共同設計出一種新型光控分割型 split-Cas9 基因編輯系統（FAST 系統）。
2020 年 7 月 10 日，該團隊題為 Engineering a far-red light–activated split-Cas9 system for remote-controlled genome editing of internal organs and tumors（用於內部器官和腫瘤遙控基因編輯的遠紅光激活 split-Cas9 系統）的論文發表於《科學》子刊《科學進展》（Science Advances）。
基因編輯脫靶怎麼辦？
實際上，將智能光控與「基因剪刀」相結合，源於基因編輯技術的潛在缺陷。
雷鋒網了解到，CRISPR-Cas9 技術的原理主要是通過 Cas9 酶在特定目標位點切割 DNA 序列。但在錯誤位置剪切的「脫靶」情況（off-target mutations）也時有發生。
無疑，這種意外很可能會帶來難以預控的嚴重後果，比如基因突變、插入、缺失，甚至致瘤事件。
針對這一問題，此前一些研究團隊設計了應對策略。比如：
最近因學術抄襲事件備受關注的中科院神經所研究員楊輝領銜開發了一套脫靶檢測技術，以便準確、靈敏地檢測脫靶效應，基於此開發出精度更高、安全性更強的新型基因編輯工具。中國農科院深圳農業基因組研究所聯合中科院腦科學與智能技術卓越創新中心、中科院上海營養與健康研究所，根據蛋白結構預測了基因編輯過程中產生脫靶效應的重要胺基酸，設計出了顯著降低基因編輯脫靶效應的單鹼基編輯工具。此外，科學家們還設計出了多種受化學物質（如多西環素、甲氧苄啶、4-羥基他莫昔芬等）誘導的 CRISPR-Cas9 系統。不過，化學誘導劑具有潛在的細胞毒性，也就是說，在 CRISPR-Cas9 系統中引入化學誘導劑，有時反而會影響細胞數目和集落形成。
那麼，既然化學誘導劑存在風險，設計對 Cas9 酶的活動進行光學控制的 CRISPR-Cas9 系統可行嗎？
不得不說，光是一種可逆、非侵入性的誘導物形式，這也就意味著光的時空解析度很高。
藍光、紫外光，都是科學家們曾經嘗試過的誘導物，不過，一個不可忽略的因素便是生物組織對光的吸收和散射特性——紫外光和藍光都不能深入穿透身體，紫外光幾乎不穿透皮膚，藍光僅能穿透 1mm。
與此同時，光線長時間暴露還可能引起細胞毒性。
不難看出，雖然不少科研團隊為避免脫靶效應做出了努力，但這一方向仍需要進一步的探索。
由於遠紅光（FRL）可穿透皮膚表面以下至少 5mm 的組織，華東師範大學生命科學學院與浙江大學藥學院團隊將研究的切入點放在了遠紅光光控方面。
基因編輯實現光控
智能光控遇見「基因剪刀」，會擦出怎樣的火花？
我們來看看這項研究。
據介紹，該團隊設計的光控分割型 split-Cas9 基因編輯系統（FAST 系統）能夠非侵入性地誘導位於動物組織深處的細胞中的基因編輯活性。
具體來講，FAST 系統依賴於兩個具有高親和力結合結構域的分裂-Cas9 融合蛋白，也就是說研究團隊將蛋白一分為二了——其一是組成型表達的，其二則處於該團隊建立的細菌光敏二鳥苷酸環化酶 Bphs 光學可控系統的遠紅光誘導型控制下。
如下圖 A 所示，Cas9 由兩個獨立的 N 和 C 端 Cas9 片段形成，它們各自缺乏核酸酶活性。當 Cas9 的兩個片段 Cas9（N）和 Cas9（C）分別與 Coh2 和 DocS 融合時，它們很容易結合，從而為 Cas9 增加核酸酶活性。
既然系統已經搭建好了，自然要進入測試環節了。
雷鋒網了解到，人體中存在著一種所謂的 HEK293 細胞，這種細胞又稱為人胚胎腎細胞 293。
顧名思義，這種細胞衍生自人胚胎腎細胞，其具有轉染效率高、易於培養等特點，因此已被廣大研究者認為是一個研究基因的重要工具。
在這項研究中，該團隊最初便是在 HEK293 細胞中組裝了 FAST系統組件，利用來自發光二極體的遠紅光照明，成功激活了靶向基因組編輯。
這之後，研究團隊又在多種人類細胞系中實現了遠紅光誘導性基因編輯，因此研究團隊確認：FAST 系統能夠有效激活位於動物皮下組織的細胞的基因編輯。
在此基礎上，研究團隊又利用「報告基因檢測法」做了進一步研究。
「報告基因」是指：
一類在細胞、組織/器官或個體處於特定情況下會表達並使得它們產生易於檢測且實驗材料原本不會產生的性狀的基因。
雷鋒網注意到，科學家們研發轉基因小鼠或基因嵌入報告基因模式小鼠時經常要用到報告基因，而這一研究用到的是 tdTomato——一個信號非常強的螢光蛋白。
根據論文，研究團隊用轉基因 tdTomato 報告小鼠進行了實驗，對小鼠體細胞進行了遠紅光誘導的 FAST 系統基因編輯，對異種移植腫瘤小鼠的周期失活癌細胞進行基因編輯，證明 FAST 可用於對抗腫瘤。
基於上述發現，研究團隊表示：
FAST 系統具有低本底洩露、低脫靶效應、低毒性、高度時空特異精準性、強組織穿透性等體內應用優勢，提供了一種新型可控的基因編輯工具。
葉海峰團隊的 5 年探索
這一研究由華東師範大學生命科學學院葉海峰博士領銜，他也是該論文的通訊作者。
雷鋒網從華東師範大學官網處了解到，葉海峰博士：
2000-2004 年，於寧波大學就讀本科；2004-2007 年，於華東師範大學就讀碩士；2007-2012 年，攻讀瑞士蘇黎世聯邦理工學院生物系統工程系博士學位。當前，作為國家重點研發計劃首席科學家、國家創新人才推進計劃中青年科技領軍人才入選者、國家優青獲得者，葉海峰博士在華東師範大學生命科學學院擔任著研究員、博導的角色。
就其研究方向而言，葉海峰博士主要從事合成生物學與生物醫學工程研究。
另據《科技日報》報導，葉海峰博士及其團隊的上述研究成果得來不易，正如葉海峰在接受《科技日報》採訪時所說：
這一研究工作我們持續推進了 5 年，有的關鍵性問題如果不能解決將耽誤整個研究的進展。合成生物學要在活體內運轉，會有很多無法排查的意外。
過去 5 年，研究團隊就是一步一步對各種出現的問題進行排查的，而在此期間，葉海峰團隊也有重要研究成果發表於國際知名學術期刊。
2018 年 7 月 17 日，葉海峰團隊在《國家科學院學報》上發表論文，報導了其設計組裝的用遠紅外光操控幹細胞分化的「內源基因轉錄裝置」。
2019 年 10 月 23 日，葉海峰團隊在《科學·轉化醫學》上發表論文，報導了利用綠茶的次級代謝產物原兒茶酸（PCA）設計的可治療糖尿病的轉基因表達控制系統，這一研究成果更是登上了當期期刊封面。
當然，正如上文所述，這一研究是由葉海峰團隊和浙江大學藥學院共同完成的，葉海峰也表示：
為了把 FAST 系統高效遞送到腫瘤組織細胞裡面，我們用了一個以納米技術合成的遞送材料，材料是浙江大學合作團隊提供的，他們是專門做 DNA 分子遞送的，最終實現了整個系統向腫瘤組織的高效遞送。
談及未來的研究方向，葉海峰表示，還在不斷優化系統，比如：現在的系統需要光照射 2 小時才能工作，而未來照射幾秒就可能產生效果。
引用來源：
https://advances.sciencemag.org/content/6/28/eabb1777/tab-article-info
https://faculty.ecnu.edu.cn/_s14/yhf/main.psp
https://mp.weixin.qq.com/s/s7xV4WxwOO5tlQv5b8di6A