Science子刊解讀！揭秘肥胖與癌症轉移之間的神秘關聯

日前，一項刊登在國際雜誌Science Advances上題為「Decellularized extracellular matrix scaffolds identify full-length collagen VI as a driver of breast cancer cell invasion in obesity and metastasis」的研究報告中，來自塔夫斯大學等機構的科學家們通過研究揭示了肥胖和癌症轉移之間的關聯。每兩名男性或每三名女性中就有一人會在其一生中被診斷為癌症，但幸運的是，如今科學家們在多種癌症的治療上已經取得了重大進展，尤其是當癌症局限在一個小區域中時，研究者就能通過手術切除或化療等手段來移除病灶。

在某些患者中，腫瘤細胞會脫離原發性病灶並且入侵機體其它區域，這就是所謂的癌症轉移，其會誘發患者機體廣泛的損傷並讓療法治療變得很困難，實際上，90%的癌症死亡都與癌症轉移直接相關。癌症轉移的風險在某些人群中尤其高，包括那些肥胖人群，肥胖影響美國黑人和西班牙裔美國人的程度似乎要比一般人群更大，目前研究人員還並不清楚肥胖為何會以較高的速度誘發癌症的轉移。

這項研究中，研究者Madeleine Oudin等人就通過研究揭示了肥胖與癌症轉移之間的密切關聯，以及為何肥胖會促進癌症發生轉移。研究者發現，細胞外基質（ECM，促進細胞生長的支架）中的特殊蛋白或在誘發肥胖個體乳腺脂肪組織中癌細胞的侵襲方面扮演著非常關鍵的角色，而ECM的差異或許還能解釋為何肥胖人群擁有較高的癌症轉移發生率。考慮到目前全球人群中肥胖的流行以及其會增加人群患乳腺癌的風險，而研究人員對於ECM在乳腺脂肪組織中促進癌症轉移所扮演的角色的了解非常有限，本文研究中研究人員就開始解析這種聯繫的分子起源。

長期以來，科學家們推測，ECM參與到了癌症生長的前後反應中，其中癌細胞會誘導ECM的改變，進而創建能支持腫瘤進一步生長的環境；ECM是膠原蛋白、彈性蛋白、纖維蛋白、酶類、層粘連蛋白和其它糖蛋白組成的複雜混合物，但在肥胖人群中，這些組分的水平和組成會發生改變，進一步導致機體纖維化的發生，相比瘦弱人群而言，肥胖人群機體中腫瘤的分子支架有很大不同。

文章中，研究人員開發了一種新方法來研究ECM對癌細胞的影響效應，具體而言，他們從肥胖和瘦弱小鼠以及攜帶腫瘤的小鼠機體提取乳腺組織，並將其中的細胞剝離出來，從而獲得一個完整但「空的」ECM，這一過程類似於從海綿中玻璃細胞的方式，這樣只會留下細胞外基質，從而就能製造出一塊洗澡用的海綿，實際上研究人員將這種「空的」ECMs稱之為海綿。隨後他們將來自三陰性乳腺癌小鼠機體中的癌細胞加入到ECM海綿上來觀察其對腫瘤細胞所產生的影響，結果發現，來自肥胖和攜帶腫瘤的小鼠機體中的ECM在促進腫瘤細胞轉移上具有同樣的效果，而來自瘦弱小鼠機體的ECM則並不能有效促進癌細胞發生轉移，換句話說，來自肥胖小鼠機體的ECM就好像已經被腫瘤引爆一樣，其在更早的階段就已經做好了促進癌症轉移的準備。

研究者Andrew Wishart說道，這種方法的關鍵優勢在於，我們能在產生ECM的組織中觀察癌細胞如何與ECM相互作用，這要比觀察在實驗室中合成的ECM與癌細胞的相互作用更加直觀且準確；一旦研究者找到一種有趣的相互作用，就能夠剔除ECM中的一些分子改變，從而就能找到到底是哪種蛋白質驅動了這種反應。通過觀察與腫瘤侵襲性行為相關的ECM改變，研究人員鎖定了一種名為膠原蛋白VI的特殊蛋白。實際上，膠原蛋白VI能被脂肪組織中存在的脂肪細胞添加到ECM中，實驗結果表明，膠原蛋白VI水平的升高能促進乳腺癌細胞遷移並侵襲到周圍組織區域中。此外，研究者還發現，如果應用特定藥物來抑制膠原蛋白VI產生的話，或許就有望控制腫瘤的生長和入侵。

本文研究發現有望幫助研究人員尋找治療癌症的新型藥物靶點，而這只是科學家們理解誘發癌症轉移的生物學機制最開始的一步；研究者Oudin說道，關於ECM如何誘發疾病的，我們還有很多不清楚的地方，如今我們正在開發新方法來利用ECM幫助預測腫瘤的轉移潛能，或者在最易受肥胖和癌症影響的人群機體中將藥物直接運輸到惡性細胞中，從而幫助治療癌症。

參考資料：

[1]. Andrew L. Wishart，Sydney J. Conner， Justinne R. Guarin， et al. Decellularized extracellular matrix scaffolds identify full-length collagen VI as a driver of breast cancer cell invasion in obesity and metastasis， Science Advances (2020).DOI：10.1126/sciadv.abc3175

[2]. The obesity and cancer metastasis connection by Mike Silver，Tufts University

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