全球首例人體內基因編輯臨床試驗啟動

Sangamo於11月15號公布啟動全球第一例人體基因編輯臨床試驗，其藥物SB-913是基於第一代編輯技術ZFN的AAV基因治療藥物。

 

SB-913針對的是溶酶體堆積疾病（LSD）中的MPS II (Hunter 綜合症) 。MPSII是一種由於IDS酶（iduronate-2-sulfatase）缺陷導致葡糖胺葡聚糖無法降解、從而堆積在溶酶體、導致溶酶體功能異常的X染色體隱形遺傳性疾病，人群發病率為1/100,000，全美據估計有500個病人。MPSII發病於嬰兒期，病症表現為腰型駝背、關節強直、寬手、胸部畸形、侏儒；角膜渾濁、面容粗獷、肝脾腫大；智力遲鈍及耳聾。病情進行性加重，常死於呼吸道感染及心力衰竭。

 

Sangamo公司是基因療法領域的領導者，公司主要基於ZFN的基因編輯平臺達到對遺傳性疾病的治療。其在血友病、溶酶體堆積症、神經退行性疾病、HIV等領域均有布局，目前已經啟動血友病B，MPS I（Hurler症候群）和MPS II（亨特綜合症）三個體內基因組編輯臨床試驗。其中針對MPS II（亨特綜合症）的SB-913是Sangamo公司啟動的全球首例基於基因編輯治療的嘗試。Sangamo公司通過設計針對病人肝臟albumin 基因位的一對ZFN來特異性切割，進而在IDS同源模板存在的情況下引發同源重組，使IDS整合到albumin基因位上，可以在albumin的強啟動子驅動下表達一個albumin修飾的IDS蛋白（圖1，示意圖，圖中示意是hF9和hF8目的基因），進而分泌到血液發揮生理功能。

圖1 Sangamo基因編輯原理示意圖（來源於參考文獻2）

小編觀點

●  SB-913是全球第一例人體（內）基因編輯試驗。相對於2016年秋成都華西醫院第一次上臨床的CRISPR，SB-913是首例真正的在體（in vivo）編輯試驗，相比較CRISPR可以說前進了一大步。因為全球第一例基於CRISPR的基因編輯臨床編輯的對象是病人的免疫細胞（T細胞），屬於相對安全ex vivo的療法，而SB-913則是直接把病毒通過靜脈注入病人體內，使之在肝臟發生編輯、重組；病毒進入人體，一切都不再可控了，所以說這是一個極大的進步；

●  為了增加感染效率，SB-913利用的是重組腺病毒AAV6，而不是sangamo之前在小鼠體內用的AAV8.可能是基於專利的考慮，也或者是進一步降低免疫反應的考慮；

●  SB-913包括三種AAV6病毒：ZFN左臂元件，ZFN右臂元件，目的基因的同源重組模板。由於AAV包裝容量的限制，sagamo使用了三合一病毒混合物遞送；ZFN左臂與右臂必須配對識別基因組才能發生編輯事件，這進一步提高了編輯的特異性；

●  為了限制AAV6介導的編輯蛋白質組分只在病人的肝臟中表達，sagamo公司使用了肝臟特異的啟動子albumin promoter來驅動。好處是防止基因編輯ZFN元件到處亂切，進一步降低脫靶概率；

●  效果。小鼠實驗表明目的基因可以正確整合到albumin基因位，而且可以分泌到血液發揮功能。某些分泌酶的活性是對照組的將近40倍；

●  脫靶效應。雖然ZFN配對一家肝臟特異性啟動子等來進一步提高了編輯的特異性，但脫靶效應可能還是不能忽略。至少sangamo的小鼠實驗標明檢測到了顯著的脫靶效應（二代測序驗證，靶點效率34%，脫靶位點最高的一處效率1.92%，檢測拖靶位點總的脫靶概率5.99%）；

我們期待參與Sangamo的SB-913項目的患者早日獲得健康，並對他們致以崇高的敬意！

 

參考文獻：

1、Sangamo官網；

2、Sharma, R., et al. (2015). "In vivo genome editing of thealbumin locus as a platform for protein replacement therapy." Blood126(15): 1777-1784.

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