...新冠肺炎|COVID-19|癌症|腫瘤壞死因子|白介素6|-健康界

6月11日，看似平靜下來的COVID-19再次伸出了它的魔爪，北京連續發現多例本土確診病例，經流行病學調查顯示，這些病例均有新發地農產品批發市場活動史。不過，據目前官方公布的病例情況顯示，多數確診病例屬於輕型或普通型，但卻再次提醒了大家，疫情尚未結束，同志們仍需警惕。

截至6月15日，全球已有疫情國家達212個，累計確診7,989,786例，死亡435,356例，治癒4,091,333例。癌症作為一種慢性但惡性度較高的疾病，已被發現是COVID-19患者的主要危險因素。有證據表明，癌症患者可能比沒有癌症的患者更易感染COVID-19。然而，由於大多數報告中的樣本量較小，準確描述甚至探究癌症和COVID-19之間可能聯繫的數據仍不充分。因此，迫切需要系統了解癌症和COVID-19患者的臨床特徵，以保護這些易感患者免受SARS-CoV-2感染，通過監測可靠的病程標誌物，可以對這一特定人群實施有效的治療。

5月29日，The Lancet刊發一篇報導，該文回顧性分析了中國武漢地區癌症患者合併COVID-19嚴重程度的臨床特徵及相關危險因素，這是我國武漢同濟醫院、武漢協和醫院、武漢第一醫院、武漢市中心醫院、武漢第四醫院和武漢第五醫院、武漢肺部醫院、武漢市金銀灘醫院以及武漢市漢口醫院共九家醫院進行的一項多中心、回顧性隊列研究。

這項研究是迄今為止在癌症和COVID-19患者中最大的多中心隊列研究，提供了詳細的臨床和實驗室信息。這項研究強調，除了先前報導的老年危險因素外，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和NT-proBNP升高、CD4+T細胞或白蛋白-球蛋白比值降低、白介素6（IL-6）、降鈣素原和D-二聚體升高以及淋巴細胞減少等危險因素，都有助於疾病進展的早期監測。

圖1 中國武漢地區癌症患者合併COVID-19嚴重程度的臨床特徵及相關危險因素分析

研究方法

本研究納入了2020年1月13日至3月18日期間入院的成人患者（年齡≥18歲），經RT-PCR實驗室確診為SARS-CoV-2感染，合併任何類型的惡性實體瘤和血液惡性腫瘤。根據年齡、性別和合併症，以2：1的比例通過傾向性得分匹配，將登記的患者與未患癌症的COVID-19的患者進行統計學配對。

圖2 研究概要

另外，本研究以高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎損害、腦血管疾病、肝炎和慢性阻塞性肺疾病（COPD）為配對因素，這些疾病被認為是COVID-19引起疾病嚴重程度或死亡的危險因素。

由於武漢市的公共衛生幹預措施在入院期間發生了變化，研究根據入院時間將患者分為兩組：早期（2020年1月13日至2月16日）和晚期（2020年2月17日至3月18日）。

收集所有經實驗室確診的SARS-CoV-2患者的流行病學、臨床細節、實驗室和放射學數據。其中實驗室檢查包括血常規檢查，淋巴細胞亞群，炎症或感染相關生物標記物，心臟、腎臟、肝臟和凝血功能檢查，以及初步診斷時獲得的胸部CT掃描。

研究結果

本研究共納入232例癌症患者和519例匹配的非癌症患者，其中早期組614例和晚期組137例，隨訪至2020年3月26日。由於不同醫院的醫療服務是根據COVID-19診斷和治療指南第七次修訂試驗版本進行的，不同醫院之間的臨床結果（存活和非存活）沒有出現顯著差異（p=0.30）。早期收治的614例患者中92例（15%）死亡，晚期收治的137例患者中10例（7%）死亡。

519例無癌患者中有166例（32%）和232例癌症患者中有148例（64%）在入院時有嚴重COVID-19；癌症患者有嚴重疾病的風險較高（或3.61；95%CI 2.59~5.04；p<0.0001）。癌症患者的隨訪時間比沒有癌症的患者長，這表明他們在醫院呆的時間更長，而且在隨訪期間死亡的可能性也更大。此外，癌症患者的病毒清除時間[24（IQR 17~29）天]比非癌症患者長[21天（IQR 15~24）；p=0.045]。

圖3 COVID-19患者的人口統計學、臨床、放射學和實驗室檢查結果，包括癌症和非癌症患者

在比較入院的症狀時，癌症患者比非癌症患者更容易出現呼吸困難和咳痰，但咽喉痛和鼻炎的可能性較小。此外，CT掃描顯示，磨玻璃樣陰影和斑片狀陰影在癌症患者中更常見。在比較重度和非重度COVID-19的癌症患者時，也發現了一些症狀和CT表現的差異。

在比較有無癌症患者COVID-19的生化指標時，研究發現癌症患者的促炎細胞因子包括TNF- TNF、IL-6和IL-2R高於非癌症患者。感染相關的生物標誌物降鈣素原和C反應蛋白在癌症患者中也較高。

在免疫細胞方面，腫瘤患者淋巴細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞計數下降，CD4+ T細胞與CD8+ T細胞比值下降更為明顯。

由於癌症患者中性粒細胞、丙氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶和hs-cTnI水平較高，而嗜酸性粒細胞、白蛋白、球蛋白和總蛋白水平下降，癌症患者比非癌症患者多器官損害的證據更明顯。另外，凝血相關指標如血小板計數下降、凝血酶原時間和部分凝血活酶時間，在癌症患者中也明顯延長。

與非重症患者相比，嚴重COVID-19患者炎症反應加重、淋巴細胞減少和多器官損傷，特別是白蛋白-球蛋白比值降低和NT-proBNP升高。

此外，與那些只接受癌症手術治療的患者相比，接受靶向或免疫治療的患者患重症的機率更高。癌症診斷後時間較長（1~5年或>5年）的患者與腫瘤史少於1年的患者相比，COVID-19的嚴重程度和死亡風險更低。

結論與思考

在嚴重急性呼吸症候群（SARS）、中東呼吸症候群中，老年人往往是一個重要的獨立死亡預測因素，在COVID-19中也是如此，疫情高發期時，重症及死亡病例多集中於老年人，因此老年腫瘤患者危險程度較大。本研究觀察到晚期腫瘤加重了COVID-19的進展，這可能是腫瘤負擔所致。

此外，在測定的細胞因子中，IL-6的升高最為明顯。眾所周知，IL-6在調節血管滲漏、補體激活和凝血途徑中發揮著多方面的作用，最終導致急性呼吸窘迫症候群、多器官功能障礙症候群和SARS的預後不良。

TNF-α被認為是COVID-19的一種新的生物標誌物，目前已被報導可以促進肺上皮細胞和內皮細胞的凋亡，最終導致血管滲漏、肺泡水腫和缺氧。TNF-α最初被認為是誘導腫瘤出血性壞死的有效介質，TNF-α在流感和SARS-CoV感染中也被報導介導氣道高反應性和發病機制。

這些發現有助於解釋該研究結果：與C反應蛋白和D-二聚體等指標相比，TNF-α可能更能預測COVID-19的嚴重程度，尤其是在癌症患者中。

根據本研究發現，在這場COVID-19危機中，癌症患者的三個主要治療策略是必要的。首先，應為醫務人員、癌症患者和癌症倖存者制定強有力的個人保護規定，以避免交叉感染。其次，對於穩定的癌症，應考慮在流行地區有意推遲輔助化療或擇期手術，但應繼續口服藥物。第三，對於感染COVID-19的癌症患者，尤其是老年患者或其他合併症的患者，應考慮進行更嚴密的監測。