Cell Metabolism:美國NIH與中科院計算所共同完成lncRNA脂類代謝...

近期，由美國國立衛生研究院國立心、肺、血液病研究所以及中國科學院計算技術研究所的科研人員合作完成的工作「A Liver-Enriched Long Non-Coding RNA， lncLSTR， Regulates Systemic Lipid Metabolism in Mice」發表在國際著名學術期刊《Cell Metabolism》。

該工作利用生物信息學及實驗手段在國際上首次系統地闡釋了長非編碼RNA在脂類代謝過程中的作用機制。長非編碼RNA基因是近些年逐漸引起科學界關注的一類長度大於200nt，不編碼蛋白質的一類基因。繼人類基因組計劃之後開啟了一項DNA元件百科全書（ENCODE）計劃。該計劃在2012年發布的結果表明人類基因組中約76%的區域能夠轉錄，其中可轉錄出大量的非編碼RNA。此外，國際著名的非編碼RNA資料庫NONCODE中顯示，目前人類和小鼠的長非編碼RNA基因的數目分別為56018和46475條。然而，對於如此大量的長非編碼RNA基因，已知功能的卻只佔了其中極小的一部分。長非編碼RNA由於可形成複雜的三維結構，並可參與各類生物學過程，對其作用機制研究存在很大的困難。

研究團隊前期通過生物信息學手段大規模地對生物晶片及測序數據進行深度挖掘，找到3條在肝臟中表達水平異常高的長非編碼RNA基因。在篩選過程中，研究人員首先利用前期開發的晶片重注釋系統對從GEO資料庫中下載的大量基因晶片數據進行生物信息學分析，同時得到了蛋白編碼基因和長非編碼RNA基因在不同樣本中的表達水平。通過樣本特異性分析，並結合高通量測序數據分析結果，篩選出3條在肝臟中特異表達的長非編碼RNA基因。進一步分析發現，其中的一條長非編碼RNA基因（lncLSTR）與小鼠能量代謝水平呈很強的相關性。通過構建同時含有編碼基因和長非編碼RNA基因的雙色共表達網絡，對lncLSTR基因的功能進行了預測，結果表明該條長非編碼RNA具有與脂類代謝相關功能。這引起了研究人員很大的興趣，並以此為線索揭示了長非編碼RNA基因在脂類代謝過程中的詳細作用機制。負責全部生物信息分析工作的是由中科院計算技術研究所生物信息研究組的趙屹團隊，該團隊曾開發了本研究中所採用的晶片重注釋及長非編碼RNA功能預測系統（ncFANs）以及長非編碼RNA鑑定方法（CNCI）。

在後期lncRNA功能實驗研究中，研究人員發現，對於lncLSTR敲除的小鼠，血漿甘油三酯（Triglyceride，TG）水平明顯下降，且apoC2的表達水平明顯上升。同時，實驗證據表明apoC2能夠激活脂蛋白酯酶（Lipo-protein lipase，LPL），進而提高TG的清除效率。此外，研究人員還發現lncLSTR可與TDP-43形成複合物，調節Cyp8b1的表達，並導致體內膽汁酸分泌的改變。通過一系列的實驗結果，研究人員得出結：敲除小鼠的lncLSTR可引起TDP-43與Cyp8b1啟動子的結合增加，從而導致Cyp8b1基因表達減少，隨之引起膽汁酸分泌的改變，進而激活FXR調節通路引起apoC2的表達增加，最終增加TG的清除。該工作實驗學研究部分主要由NIH國立心、肺、血液病研究所曹海明等研究組完成。

這項工作在國際上首次繪製了長非編碼RNA（lncLSTR）在脂類代謝過程中的精細調控機制，為該領域的進一步研究開啟了新的思路。整個研究工作也體現了在長非編碼RNA功能機制的研究中，生物信息學與實驗學結合所發揮出的高效性與巨大的優勢。（生物谷Bioon.com）

A Liver-Enriched Long Non-Coding RNA， lncLSTR， Regulates Systemic Lipid Metabolism in Mice

DOI： http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.02.004

Long non-coding RNAs (lncRNAs) constitute a significant portion of mammalian genome， yet the physiological importance of lncRNAs is largely unknown. Here， we identify a liver-enriched lncRNA in mouse that we term liver-specific triglyceride regulator (lncLSTR). Mice with a liver-specific depletion of lncLSTR exhibit a marked reduction in plasma triglyceride levels. We show that lncLSTR depletion enhances apoC2 expression， leading to robust lipoprotein lipase activation and increased plasma triglyceride clearance. We further demonstrate that the regulation of apoC2 expression occurs through an FXR-mediated pathway. LncLSTR forms a molecular complex with TDP-43 to regulate expression of Cyp8b1， a key enzyme in the bile acid synthesis pathway， and engenders an in vivo bile pool that induces apoC2 expression through FXR. Finally， we demonstrate that lncLSTR depletion can reduce triglyceride levels in a hyperlipidemia mouse model. Taken together， these data support a model in which lncLSTR regulates a TDP-43/FXR/apoC2-dependent pathway to maintain systemic lipid homeostasis.