Finn Miller（因為基因印記缺失而患有貝威二氏症候群）正與他的媽媽和哥哥一起玩耍
我們現在已經知道貝威二氏症候群（Beckwith-Wiedemann syndrome）和Silver-Russells症候群是基因印記（gene imprinting）異常導致的罕見病。但是對於這一非孟德爾遺傳致病機理的發掘，科學家們卻為之付出了幾十年的心血。
不同於傳統遺傳病的罕見病
早在上世紀70年代中期，Madeleine Harbison還在醫學院學習時，她的導師、波士頓麻薩諸塞州總醫院兒科的內分泌學家John Crawford就要求她研究Silver-Russells症候群背後的致病機理。Silver-Russells症候群患兒在子宮內生長就停滯，伴隨有身材矮小、臉小呈三角形、無食慾等症狀。
Crawford對Harbison解釋道：「這一類孩子很特殊，我們對他們一無所知。我想讓你找到原因，並弄清楚是什麼阻礙了他們的發育。」 讓Harbison深陷謎團的是，一些Silver-Russells症候群患兒，他們的雙胞胎兄弟（姐妹）卻正常。Silver-Russells症候群被認為是遺傳性疾病，但是本應攜帶相同遺傳物質的同卵雙胞胎卻表現出差異，這意味著它不同於傳統的遺傳疾病。
為了嘗試治療他們，Harbison給患者提供生長激素、食慾刺激劑以及其他藥物。「我就像一個女巫。」 Harbison回憶這段治療經歷時表示。
Harbison不知道的是，遠在巴黎，一位醫生遇到了類似的難題：患兒表現出與Silver-Russell相反的症狀，即貝威二氏症候群。這類患者體型體型遠大於正常同齡兒童，多伴隨有過度生長的症狀，包括超重、內臟肥大、巨舌小頭、低血糖等等。而且，他們患癌的概率較高。與Silver-Russell一樣的是，這一疾病脫離了「孟德爾遺傳」規律。
基因印記
基因印記是指受精卵形成過程中，來源於父親或者來源於母親的等位基因被修飾後，該印記導致下一代僅僅表達父源或者母源等位基因。多年研究表明，正常的基因印記發生錯誤，會導致多種疾病，這其中包括Silver-Russell和貝威二氏症候群及其他幾種罕見病。
基因印記的起源可追溯至1.5億年前。許多科學家相信，印記反映了母親和父親基因在遺傳給下一代時的競爭。傳統的孟德爾遺傳學認為來源於父系及母系的等位基因有同等表達，而基因印記卻意味著兩個親本來源的等位基因表達方式有異。
人類基因組中約有100多個印記基因，它們的產生多於甲基化有關。這類基因表達與否取決於它們是在父源染色體上還是母源染色體上。有些印記基因只從母源染色體上表達，而有些則只在父源染色體上表達。基因印記的研究已經成為分子遺傳學的一個重要領域。不少研究表明，這些特殊基因參與胎兒的發育和代謝。
印記基因的表達與否取決於它們來源於父親還是母親。胚胎發育過程中，大多數印記維持不變，參與胎兒的正常生長。一旦個別印記發生錯誤，將會導致疾病的發生。
Beckwith-Wiedemann症候群則是典型的基因印記錯誤造成的疾病。患兒11號染色體上的印記基因因為印記丟失，使得兩個等位基因同時表達，從而導致新生兒過度生長，且患癌風險增加。
基因印記異常導致罕見病
1991年，賓夕法尼亞大學的Marisa Bartolomei及其團隊在老鼠基因組中發現了首個印記基因。隨著印記基因的發現，遺傳學家們開始懷疑印記能否解釋兩種完全不相關的疾病，例如Prader-Willi症候群和Angelman症候群。
Prader-Willi症候群表現為肥胖、身材矮小和發育遲緩，而Angelman症候群表現為嚴重智障、語言障礙。當父源染色體印記缺失，會導致下一代患Prader-Willi症候群；當缺失基因的染色體來源於母親，則會導致孩子患Angelman症候群。
1993年，奧塔哥大學Anthony Reeve、卡羅琳醫學院Rolf Ohlsson和約翰斯•霍普金斯大學Andrew Feinberg分別在人類基因組中發現首個印記基因。
Feinberg以一名患有貝威二氏症候群的男孩為研究對象。大多數貝威二氏症候群患者沒有類似的家族病史，但是這名男孩的姑姑和奶奶存在一些症狀。這意味著它可能是一種罕見的遺傳學疾病。所以，研究人員試圖挖掘參與遺傳的致病基因。
Feinberg團隊發現少數患者的11號染色體一段區域存在異常，包括DNA重複和缺失。其中，IGF-2基因引起了研究人員的注意。在小鼠基因組中，IGF-2帶有印記，且調控小鼠發育。
最終，Feinberg發現，IGF-2基因在人類基因組中同樣帶有印記。健康的人攜帶有兩個IGF-2基因拷貝，分別來源於父母，其中來源於父親的IGF-2基因正常表達，而來源於母親的IGF-2基因沉默。而對於貝威二氏症候群患者，他們遺傳到的來源於父系11號染色體的兩個IGF-2印記丟失，導致IGF-2基因雙倍表達，最終導致胎兒「過度生長」。
10年後，巴黎兒科內分泌學家Irène Netchine在她的導師Yves Le Bouc的指導下，揭開了Silver-Russell症候群的致病機理。如果說貝威二氏症候群是因為兩個IGF-2都表達，那麼如果IGF-2都沉默會發生什麼呢？Netchine證實，這正是Silver-Russell症候群的致病原因。
Silver-Russell症候群和貝威二氏症候群在臨床症狀上，是相反的，一個過度生長一個生長受阻。現在，這兩種疾病被證實，除了症狀，它們的致病機制也是相反。
我們依然在努力
隨著基因組技術的更新和變革，我們對於基因印記疾病的了解也逐步深入。20世紀90年代，科學家們僅僅只能夠找到明顯的染色體缺陷。現在，他們能夠簡單且低成本地挖掘到基因組印記。這是因為當甲基基團修飾DNA時，DNA性質會發生改變，包括分子量以及對特定酶的敏感性。
隨著印記基因的發現，科學家們試圖解析與它們相關的疾病。經過幾十年的診療和試驗經驗， Harbison對Silver-Russell症候群患兒的治療方案已經處於臨床階段。她給患者開生長激素藥物和一種乳腺癌藥物——芳香化酶抑制劑，她認為這些藥物能夠刺激患者繼續發育。
Finn Miller，1.5歲，貝威二氏症候群患者。基因檢測結果明確了Miller的疾病，並推測他患癌的概率較低。但是在其8周的時候，醫生在他的肝組織上發現了腫瘤。雖然經歷手術和化療，他已經恢復健康，但是這一案例提醒我們，為什麼患者會發生癌變，這是否與特定的印記缺陷有關？我們有機會預防嗎？
為了回答這些問題，賓夕法尼亞大學、費城兒童醫院的兒科遺傳學家Jennifer Kalish最近創建了一個國際註冊中心，用於登記Beckwith-Wiedemann患者以及收集相關研究樣本。迄今為止，超16個國家的幾百名患者參與其中。
此外，Le Bouc團隊正在試圖研究體外受精（IVF）與印記疾病之間的關聯。他表示，體外受精過程中，胚胎最初的發育是在培養皿中進行的。這一過程往往會增加印記出錯的風險，約4%患有印記疾病的孩子屬於試管嬰兒。他們選取了500個嬰兒（有正常受精也有體外受精）作為研究對象，比較了他們基因組中的印記區域，預計相關結果於今年年底出。
在Bellvitge生物醫學研究所，David Monk團隊試圖研究：印記如何影響沒有症候群的嬰兒生長？他們採集了352份極小或者早產嬰兒的胎盤樣本並發現，許多胎盤樣本中DNA攜帶與Silver-Russell相同的異常印記，但是是減弱版本，基因表達異常程度較輕。有意思的是，大多數孩子都非常健康，這意味著，一旦胎盤及其異常印記被移除，胎兒能夠正常生長。
參考資料：
A mysterious method of gene control sheds its secrets
來源：生物探索
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