「罕見病」——某種發病率很低的疾病。健康的父母生出患有罕見病的孩子，對這個家庭來說，可謂無妄之災，但在遺傳學家和醫生們看來，這些「意外」或許早已命中注定。
作為一類疾病的集合，絕大部分罕見病都是基因病，也是遺傳病。這意味著看起來健康的父母其實並不絕對「健康」，他們可能是某種隱性致病基因的攜帶者。目前，國際人類基因組突變資料庫已經發現了八千多種基因突變導致的罕見病，遺傳突變信息超過22萬種。得益於罕見病醫學研究的飛速發展，雖然一些罕見病無法被治癒，但至少已經可以通過治療手段改善症狀、維持生存。從預防醫學視角來看，致病基因就像一段錯寫在人體內的歷史，自祖輩開始往下流傳，如果不將它「更正」過來，它還會繼續錯下去，影響更多人。
「若夫妻雙方攜帶相同致病變異基因，生育的後代有1/4的概率為患兒。」華大基因遺傳諮詢負責人黃輝告訴紅星新聞記者。
如何讓罕見病患者生出一個健康孩子，這不是單純的醫學問題。它與正常人的生育繁衍息息相關，更是人類利用科學了解自己和改造自己的一面鏡子。
一個SMA患者的故事
身患4型SMA，妻子生育前未做基因篩查，小女兒也被確診
凱傑是最早的一批80後，今年剛好40歲，是一個在寧波工作的安徽人。而作為SMA（脊髓性肌萎縮症）患者，他屬於相對幸運的第4型，也就是成年後發病，肢體近端會逐漸失去力量，導致患者運動能力隨時間推移一點點退化，但病情發展比較緩慢，也不會危及生命。但1型患者就沒這麼幸運，他們自出生6個月後便會發病，在不幹預治療的情況，他們往往活不到2歲。
2000年以後，凱傑發現身體運動功能有些退化跡象。2002年，22歲的凱傑在上海的華山醫院以肌肉活檢的方式確診了SMA。「當時沒有基因檢測這種技術，對於這種病的具體內涵，也只是知道個大概。」凱傑的父母是表親，所以當時他覺得自己的病或許是因為父母近親結婚導致的，不過父母的身體很健康，起碼沒有SMA這種疾病。
《婚姻法》第七條規定，直系血親和三代以內的旁系血親是禁止結婚的。這種規定也是基於優生優育和人口繁衍的觀念，因為親緣雙方有太多相似的遺傳因子，尤其是致病基因。這意味著，近親婚配的子女遭遇常染色體隱性遺傳疾病的風險會增加不少，而SMA正是一種常染色體隱性遺傳病。確診以後，凱傑覺得自己其實還算正常，至少上下樓和走路跑步沒有很大影響，但他的身份還是變成了慢性病病人。「我是個病人，可能找不到正常人結婚。但是結婚的話，我考慮一定要找個能掙錢養活自己的人，因為我不知道我以後的病情會進展到什麼程度，如果找一個不能自理的人，我甚至都不知道我能不能照顧她。」
2009年，凱傑與妻子結了婚，妻子是一名聾人。除了無法聽說導致溝通有些困難，妻子無需依賴他人照顧，擁有自己的工作和收入。張凱傑說，相比患有SMA的自己，妻子可能更像一個「正常人」。
結婚第二年，凱傑的妻子懷孕了，沒過多久，第一個孩子出世了，是個健康的女孩。「當時我已經知道這個東西會遺傳了，但是我覺得老婆是個正常人，她應該沒有我身上這種基因吧。」現在看來，當時的凱傑對於基因病的認識存在很大誤解。基於這種認識，他與妻子要了第二個孩子，但這可能成為了他此生最後悔的決定。
2016年1月，凱傑的第二個孩子出生了，也是個女孩。2017年12月，母親跟他打電話說，孩子出現了奇怪的症狀，她似乎不走路了。凱傑心裡一沉，這正是SMA發生在嬰幼兒身上的先兆。
在講述經歷的時候，凱傑反覆用「無知」形容當時的自己。對於這個情況，父母有些難以置信，他們反覆尋找理由和其他疾病的相似症狀來否認這個事實。最後，凱傑帶妹妹在上海兒童醫院做了基因檢測，他的猜測被證實，妹妹所患的正是SMA。凱傑告訴紅星新聞，妻子懷二胎的時候在安徽老家做過產檢，還特別做了唐篩，「我以為唐篩能夠檢測出我這種病」。然而，一般產檢無法發現遺傳基因類疾病，只有通過基因篩查才能準確定位。這種意識的缺乏不僅體現在作為患者的凱傑身上。產檢時，凱傑曾特別強調自己患有SMA，但是當時沒有一個醫生告訴他們應該補充一個產前基因篩查檢測，「他們可能連什麼是SMA都不知道。」
現在凱傑已經知道，存在一種生殖幹預技術可以阻斷類似SMA這種基因遺傳病在家族中傳遞，「如果我當年知道這種技術的存在，不惜一切代價我都會去做，現在的一切我太痛苦了。以前我還年輕，無法體會父母養育一個SMA患者是什麼感受。現在我做了父母，遇到了跟他們一樣的情況，非常能感同身受他們的痛苦。」
凱傑還告訴紅星新聞，妹妹的情況讓他對姐姐也無比擔憂，「老大目前看來是很正常的，我還沒有帶她去做基因檢測，我覺得我還沒做好準備面對結果，但我一定會帶她去做的。」雖然姐姐已經上小學4年級了，沒出現什麼SMA症狀，但如果姐姐未來跟他一樣，在成年後發病，這也是讓凱傑無法接受的結果。
我們與罕見病的距離有多遠？
若夫妻雙方攜帶相同致病變異基因，生育的後代有1/4的概率為患兒
2011年1月12日，《Science Translational Medicine》期刊發表了一篇美國國家基因組資源中心、美國堪薩斯城兒童慈善醫院等四個機構完成的研究，研究者利用NGS Panel測序技術對104個無親緣關係的個體進行了448種兒童期嚴重隱性遺傳病篩查，結果發現人均攜帶2.8個致病突變。
2012年9月，Gabriel A. Lazarin等人在《Nature》子刊《Genetics in Medicine 》上發表論文。他們對來自多種族的23,453例臨床樣本進行了108種隱性遺傳病相關的417種致病突變進行了分析，結果顯示其中24%的個體至少是一種疾病的攜帶者，5.2%的個體是多種疾病的攜帶者。
此後，陸續出現了更多對普通人群進行遺傳病攜帶者篩查的研究。這些研究結果指向了一個共識：各種隱性致病基因其實存在於每個「健康人」的身上。由於隱性遺傳病攜帶者表型正常，孕育後代時常規產前檢查往往無法檢出，致病變異世代相傳，直到攜帶者父母生出患兒時才會被發現。
「在現有的醫療和衛生狀況下面，我們沒有辦法保證我們生一個百分之百健康的孩子。即使是我們的基因工程發展到極其強大的程度，可以百分之百的確定每一種基因突變，但是我們其實依然無法保證我們完全可以倖免這幾千種罕見病，並且它們還在每年以 250 種新增的病種的速度進入到這個行列裡面。」病痛挑戰基金會秘書長、罕見病成骨不全症患者王奕歐曾在TED大會上這樣講過。「若夫妻雙方在同一常染色體隱性遺傳模式的基因上攜帶致病變異，生育的後代有1/4的概率為患兒。」華大基因遺傳諮詢負責人黃輝博士告訴紅星新聞，我們可以認為每個人都有可能遇到罕見病，而對於罕見病患者來說，他們替我們承擔了原本可能發生在我們身上的風險。
罕見病種類繁多，其中一些非常危險，不進行幹預的話，患者很快就會出現致殘甚至致命的可能。值得慶幸的是，醫學的進步使得很多罕見病症狀可以被控制，對應藥物的使用則可以幫助患者有效延長生存期。但當「生存」問題被解決時，「繁衍」這個命題成了橫在罕見病患者們面前的難題。
罕見病患者應該生育嗎？
醫學專家：罕見病患者和其他病患者一樣，醫學該為其提供幫助
罕見病患者該不該生孩子？這個話題曾引發過激烈爭論，時至今日仍有人持反對觀點。反對者認為，罕見病患者的孩子很容易繼承上一代的疾病，也就很容易繼承致病基因，所以為了人類的長遠健康，為了減少家庭和社會負擔，應該讓這些基因優勝劣汰掉，所以罕見病患者不應該生孩子，甚至禁止他們生孩子。
王奕歐接受紅星新聞採訪時曾說，罕見病從來都不是少部分的人事情。由於幾乎每個健康人身體可能都存在著數量不一的致病基因，所以王奕歐認為，罕見病的出現是人類繁衍過程中不能避免的事情，只要人類還在繼續傳承生命，罕見病就一定會出現，「不是這一小搓人（罕見病患者）消失了，罕見病就再也沒有了。」「罕見病是一個統稱，討論生育問題需要具體到特定的某種罕見病，不同的罕見病的生育能力及生育風險不同，患者的預後也不同。在醫生眼中，罕見病患者和其他病患者一樣，醫學都應該為其提供幫助，生育需求自然也不例外」 哈佛大學醫學院波士頓兒童醫院助理教授、上海兒童醫學中心醫學遺傳科主任， 廣西壯族自治區婦幼保健院遺傳代謝中心實驗室技術主任沈亦平這樣告訴紅星新聞。
另一個需要注意的是，基因上有致病變異有時也並不是完全有害的，沈亦平和黃輝都為紅星新聞舉了地中海貧血症的例子。
地中海貧血症是一種由於基因上存在致病變異而導致的罕見病，集中高發於地中海地區，在我國的南部也較為高發。雖然其基因上的致病變異會使得攜帶者存在患上地中海貧血症的風險，但他們卻對瘧疾產生了抵抗力。在瘧疾流行的年代，這種致病變異的攜帶者相較更具生存優勢，所以基因上的這些致病變異就被保留了下來。這樣看來，變異本身就像硬幣的兩面，其存在恰恰說明了自然選擇的適者生存。
對遺傳學家和生殖專科醫生來說，罕見病患者應不應該生孩子這件事根本不需要討論，但如果要解決這種所謂人類繁衍的矛盾，真正該被回答的是另一個問題——如何幫助罕見病患者生一個健康的孩子。
這個問題的答案與每個普通人息息相關。據華大醫學官網，WHO統計數據顯示，當前單基因遺傳病綜合發病率為1/100；《中國出生缺陷防治報告(2012)》指出，我國每年新增90萬例缺陷兒；《全球出生缺陷報告2006》則指出，在出生缺陷中單基因病佔22.2%。
人類幹細胞國家工程研究中心主任，中信湘雅生殖與遺傳專科醫院首席科學家盧光琇曾演講介紹針對罕見病患者生育的生殖幹預技術，但她的演講卻是面向所有健康人的，這場演講主題叫做——八千種罕見病，生個健康寶寶比想像中難多了。
罕見病患者如何生育健康後代？
專家稱需要運用產前診斷和第三代試管嬰兒技術
「確診是第一步」，黃輝告訴紅星新聞，罕見病裡大部分為遺傳病，尤其是是單基因遺傳病，如果醫生能從染色體層面或單基因層面確診患者的疾病，那麼現絕大部分查明病因的遺傳病都可以通過技術手段避免代間傳遞。
對於查明病因的罕見病患者來說，在生育下一代時可選擇產前診斷和第三代試管嬰兒技術。所謂產前診斷，就是指在出生前對胚胎或胎兒的發育狀態、是否患有疾病等方面進行檢測診斷。從而掌握先機，對可治性疾病，選擇適當時機進行宮內治療；對於不可治療性疾病，能夠做到知情選擇。
不過，使用產前診斷的時候，母親已經懷上了孩子，假如產前診斷得出的結論欠佳，父母往往要面臨是否引產這個問題。而引產對於母親來說，是精神和身體上的雙重傷害。為了減少對母親的傷害，能不能再提前一步，讓孩子在被懷上之前就確定是否遺傳到了這個家庭的罕見病？
「第三代試管嬰兒」技術（簡稱為PGT，針對單基因遺傳病的為PGT-M）是指對於有遺傳性出生缺陷生育高風險的夫婦，在常規試管嬰兒治療程序中，當胚胎在體外培養3～6天後，活檢5-10個細胞進行遺傳學檢測，篩選出具有遺傳缺陷的胚胎，選擇正常胚胎移植入母體子宮，避免女方面對引產的傷害。黃輝告訴紅星新聞，需要注意的是，PGT-M技術並不能100%保證出生一個完全健康的寶寶，「它只是針對性的篩選排除了這個家庭中已經查明病因的罕見病，並不排除其他疾病的風險。」黃輝舉例說，比如罕見病患者如若攜帶的遺傳病的致病變異、或是基因發生新發突變以及一些非遺傳的情況均無法保證被排除。但也不用焦慮，在排除掉這個最大的風險以後，孕婦懷上的這個胎兒存在罕見病的風險就跟其他「正常」孕婦一樣了。
2020年8月22日-23日，病痛挑戰基金會舉辦了「2020罕見病合作交流會」。在分論壇上，多名專家學者針對「罕見病生殖技術發展與倫理」進行了交流。中信湘雅生殖與遺傳專科醫院遺傳中心主任譚躍球指出，PGT技術目前已經比較成熟，臨床認識率可以達到60%以上，只要有可移植胚胎，成功的把握就比較高。
譚躍球還表示，PGT技術也是遺傳病預防的手段，有利於出生缺陷在整個家族裡的阻斷，將來普及的話，對於降低出生缺陷的發生率也有幫助。
遺傳諮詢的重要性
不是每種罕見病都需要進行生殖幹預
沈亦平告訴紅星新聞，「我們每個人都可能是致病基因變異的攜帶者。那麼關鍵之處在於我們需要了解自己帶了什麼風險，了解自己的配偶又帶了什麼風險，我們需要夫妻雙方都進行攜帶者篩查，了解我們潛在的風險，這樣我們就可以提前評估孩子未來可能會遇到的風險。」 全面性攜帶者篩查能幫助全面了解我們的風險，但什麼罕見遺傳病應該納入全面性攜帶者篩查，「這都基於另一個基本的概念，那就是疾病的嚴重性。不同罕見病的嚴重程度是不一樣的。」沈亦平認為，不同的罕見病對患者生存質量的影響不同，但生存質量的感受又與患者自身所處的環境及社會價值觀有關，所以在對罕見病患者進行生殖幹預之前，需要先做好對罕見病嚴重性的評估及遺傳諮詢工作。
在進行生殖幹預之前，攜帶者可能會生下一個「不好」的孩子；在生殖幹預之後，攜帶者可能會生下一個「好」的孩子。沈亦平告訴紅星新聞，這個「好」與「不好」之間的距離（即疾病的嚴重程度）及預測這「好「與」不好「的可靠性（變異致病性分析及臨床表型分析），需要遺傳諮詢師和患者在基於檢測結果的充分溝通後共同把握。沈亦平呼籲說，攜帶者篩查的意義及重要性需要被專業人員及民眾廣泛認識，因為人們總會覺得自己生罕見病患者的機率很小，但實際上從群體角度來說卻並非如此，幾千種罕見病綜合發病率達到1/50-1/100。如果每一對夫婦在孕前都能做一次攜帶者篩查，那麼整體的出生人口素質就有望大大提高。
通過關口前移防治疾病的發生，這正是預防醫學的內涵之一。胚胎著床前遺傳檢測（PGT）技術為很多罕見病患者的生殖需求帶來了福音，同時我們也需要討論把關適用病種。其中主要的衡量標準就是疾病的嚴重性。疾病的嚴重性取決於疾病的臨床表型，」如中等至嚴重智力障礙及早期夭折是嚴重指標，單純的多指等不影響生活質量和社會貢獻的表型應該是非嚴重指標「。沈亦平及小彩虹醫學遺傳學者團隊，聯合廣大同行及病友組織等，正為罕見遺傳病的嚴重性評估努力制定實用性指南。沈亦平告訴紅星新聞，過度幹預是需要高度警惕的，對一些不嚴重的罕見病進行PGT，不僅造成了資源的浪費，也違背了醫學的倫理和原則。「我堅持我們使用生殖幹預的目的，不是為了一個完美的孩子，而是為了預防嚴重的疾病。」
（應受訪人要求，文中凱傑為化名）
紅星新聞記者 趙倩 嚴雨程 北京報導
編輯 柴暢
（下載紅星新聞，報料有獎！）