密西根大學安娜堡分校化學系的Robert T. Kennedy課題組和Corey R. J.Stephenson課題組於2020年在Nature Communication雜誌上發表了題為 「Adroplet microfluidic platform for high-throughput photochemical reactiondiscovery」 的論文。該文的共同第一作者為密西根大學博士生Alexandra C. Sun和Daniel J. Steyer。在這項工作中，作者們結合微流控平臺和電噴霧-質譜實現了納升液滴尺度的光化學反應篩選，具有樣品消耗少、高通量 (0.3樣品/s)的優點。
近年高通量自動化反應篩選技術的發展助力有機方法學發展，有助於快速篩選反應條件。默沙東公司的研究人員以微孔為反應載體，結合HPLC-MS收集實驗數據，可以完成C-C、C-O、C-N偶聯反應的組合、篩選（Science, 2015, 347, 49-53）。輝瑞公司利用流動化學技術結合HPLC-MS，可以篩選Suzuki-Miyaura偶聯反應，實現每天篩選1536個反應（Science, 2018, 359,429-434）。但是以上反應平臺都無法適用流動型光催化反應篩選。
圖1
如圖一所示，密西根大學的研究人員利用微流控平臺將反應溶液轉化成液滴，利用與反應體系不溶的全氟萘烷將不同反應條件的液滴分開，經過光照後再稀釋溶液以淬滅反應進入電噴霧質譜。然後，作者們將此高通量平臺應用於此前Corey Stephenson教授課題組發展的基於自由基的三氟甲基化反應 (如圖二)。作者們選取四個反應底物，其中三個對應的產物是藥物或潛在藥物。4 nL的反應溶液被8 nL的全氟萘烷切分，通過控制流速可以調控反應時間，在10 min的光照後，ESI-MS的實驗結果證明了產物離子的生成。
圖2
進一步，作者們將此平臺應用於光還原流動反應。作者們利用注射泵來回抽取PFA管中的反應液，延長反應時間可至1h。作者們將此平臺應用於烯烴的aminoarylation反應(如圖三)，作者選取10種烯烴和10種sulfonylacetamide兩兩相互反應，在流動反應器中光照30min，作者們發現了37組條件可生成產物，結果表明缺電子sulfonylaccetamide具有更高的反應活性和烯烴兼容性。以上的結果證明了此高通量平臺可以促進烯烴aminoarylation方法學的發展以及解釋反應趨勢、結構與反應活性聯繫。然後，作者們將以上反應中的九組液滴反應擴大到0.01mmol尺度的流動反應，將以上反應分別在同樣的微型反應器，經過連續的流動反應，15min光照、HPLC分離純化，其中七組反應產物可以分離，而產物分離不成功的兩組也是在液滴反應中MS信號最弱的。以上結果證明液滴微流控-ESI-MS平臺在光化學反應的反應篩選中的適用性。
圖3
綜上，Robert T. Kennedy課題組和Corey R. J. Stephenson課題組開發的液滴微流控-ESI-MS平臺實現了光化學流動反應的高通量篩選，克服了傳統的化學合成、分離、結構鑑定、活性篩選模式存在的諸多不足，此體系也可助力化合物庫的建立。
作者簡介：
Robert T. Kennedy：
Hobart Willard Distinguished University Professor, University of Michigan
Research interests focus on regulation of the secretion of neurotransmitters and hormones in both central nervous andendocrine systems. They are also developing novel approaches to high-throughput drug screening.
Corey R. J. Stephenson：
Professor of Chemistry, University of Michigan
Research in Prof. Stephenson’s group is focused primarily upon the development of new strategies and methodologies for the synthesis of natural products. Of particular interest are the discovery of practical new processes which utilize the redox chemistry of visible light activated metal complexes.
本文編輯：施恆學
本文審核：房夢旋
文章連結：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19926-z#Sec12