Arvinas首次揭示人類前列腺癌中使用新型蛋白質降解劑研究數據

2020-12-15 騰訊網

導語：患者在接受Arvinas的蛋白降解劑ARV-110治療後，血中前列腺特異性抗原（PSA）至少降低了50%。

前列腺癌顯微照片 （Michael Bonert / CC BY-SA 3.0）

許多廣泛使用的腫瘤療法都是通過抑制癌症相關蛋白來發揮作用的。為什麼我們只是破壞這些蛋白質，而不是試圖阻斷它們的功能呢？這就是Arvinas公司開發的技術背後的想法，該公司剛剛提供了其主要候選產品的首次人體數據（臨床試驗信息：NCT03888612）。

這家生物技術公司在美國臨床腫瘤學會（ASCO）虛擬會議上公布了一項1/2期試驗中的兩名轉移性前列腺癌（mCRPC）患者在接受Arvinas的蛋白降解劑ARV-110治療後，血中前列腺特異性抗原（PSA）至少降低了50%。其中一名患者在數據截止點時還出現了未經證實的部分腫瘤反應。PSA檢測用於檢測前列腺癌，並判斷治療是否有效。

ARV-110是Arvinas公司的蛋白分解靶向嵌合體(PROTAC)平臺的主要候選產品，該藥旨在選擇性靶向和降解雄激素受體（AR）。可特異性降解AR≥95%，目前正在開發ARV-110作為轉移性去勢抵抗性前列腺癌男性的潛在治療方法。ARV-110在AR突變或過表達的臨床前模型中已證明具有活性，這是對當前可用的AR靶向療法產生耐藥性的兩種常見機制。

它利用了人體細胞用來處理不需要或受損蛋白質的自然機制。在這個過程中，一種名為E3泛素連接酶的蛋白質會用一種名為泛素的分子標記目標蛋白，以便被蛋白酶體降解。一個PROTAC小分子藥物包含一個區域與致病蛋白結合，另一個區域與E3泛素連接酶結合。這兩部分由一個連接體連接，連接體對藥物的功能至關重要。

Arvinas

對於ARV-110，其靶向蛋白是雄激素受體，是mCRPC的主要驅動力。它是現有的多種藥物的靶點，以設計阻止激素驅動腫瘤生長。

該公司稱，與傳統的蛋白抑制劑相比，Arvinas的方法有幾個優勢。首先，PROTAC不需要在蛋白質表面確定一個 "功能袋 "來結合。"這就為使用PROTACs擊中非藥物性靶點打開了大門，據估計，這些靶點約佔所有致病蛋白的80%。"Peck解釋說。

其次，它具有高度的特異性。Peck表示，在包括小鼠在內的臨床前模型中，ARV-110對雄激素受體的降解率幾乎達到了95%。

更重要的是，傳統的抑制劑與藥物之間的比例為1:1，而PROTAC藥物具有Peck所說的 "催化 "功能，這意味著一個PROTAC可以完成200個靶點的降解循環。他說，這可以轉化為高藥效。

迄今為止，ARV-110具有可接受的安全性。Arvinas公司的首席醫療官Ron Peck對媒體表示，這種反應令人鼓舞，因為這兩名患者此前幾乎嘗試了所有可用的治療方法，包括輝瑞公司的Xtandi和強生公司的Zytiga等主流抗雄激素藥物，以及化療和拜耳公司的放療Xofigo，這兩名患者的反應令人鼓舞。

Arvinas是一家製藥公司，專注於開發治療各種疾病的新型治療劑，包括癌症，促炎症，自身免疫和罕見疾病。Arvinas專有方法的核心是將致病蛋白質作為降解目標，從而將其從體內消除。

Arvinas的技術吸引了幾家大型製藥公司的關注。該公司是2015年FierceBiotech的Fierce 15贏家，已與羅氏的Genentech合作，價值高達6.5億美元。輝瑞公司以高達8.3億美元的價格籤署了位於康乃狄克州紐哈芬的生物技術公司，以發現和開發跨多個疾病領域的PROTAC。拜耳最近利用PROTAC平臺不僅針對人類疾病，還針對農產品。

總體而言，ARV-110迄今為止顯示出可接受的安全性。在1/2期臨床試驗中，研究人員確實在兩名同時服用膽固醇藥物Crestor的患者中發現了嚴重的肝酶異常水平。因此，現在禁止同時使用Crestor和ARV-110，與其他他汀類藥物沒有「潛在的相互作用一致性」。

參考文獻

Clinical Trial Registry Number:

Citation:

J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3500)

DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3500

來源：梅斯醫學

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