JEM: 去泛素化酶A20能夠維持造血幹細胞的穩態

 

2015年1月15日 訊 /生物谷BIOON/ --造血作用是指由體內血液系統最原始的幹細胞向成熟的紅細胞以及淋巴細胞分化的過程。

這一過程受到高度嚴格的調控。當沒有刺激時，造血幹細胞通常屬於"蟄伏"狀態，但當收到外界刺激，比如外傷，器官移植，感染等等，造血幹細胞將快速進入增殖與分化的狀態。造血幹細胞產生的子代細胞大致有兩個方向：自我更新或定向分化。每個細胞的命運選擇都受到一系列細胞因子受體，蛋白激酶，轉錄因子的有序開啟與關閉來調控。最近一些研究開始認識到泛素化過程對造血作用的影響。A20是一類調控去泛素化（Deubiquitination）的酶。眾所周知，泛素化過程在免疫反應中具有十分重要的位置。A20也被證明具有抑制免疫反應的作用。然而A20 是否與造血過程有聯繫尚未得知。最近，美國哥倫比亞大學醫學院遺傳與發育中心的Chozha Vendan Rathinam課題組在《Journal of Experimental Medcine》發表了他的對這一問題的最新研究。

 

造血細胞缺失A20 後引起造血過程病變。首先作者利用cre-loxP系統繁育了A20-/-小鼠與造血系細胞特異性A20-/-小鼠（A20Hem-KO）。觀察發現A20Hem-KO小鼠比同型對照組小鼠體型小將近一半，而且平均壽命只有14天。進一步的研究發現這部分小鼠造血系統全部發生紊亂：胸腺發育停滯，脾臟、肝臟變大；骨髓，胸腺細胞數量大幅下降，脾臟數量大幅上升；脾臟、肝臟結構紊亂，大量淋巴細胞浸入；外周血液白細胞數量上升，紅細胞與血小板數量下降。以上結果說明A20在造血系細胞內的缺失能夠引起造血作用的紊亂。

 

A20的缺失影響HSC的增殖分化與穩態維持。通過對缺失突變體小鼠的造血幹細胞做特徵分析，發現A20的缺失導致了小鼠造血幹細胞庫容量的降低。另一方面，作者將A20 缺失突變的小鼠骨髓移植到輻射去除骨髓造血幹細胞的受體小鼠體內。結果顯示，轉移進入的這部分造血幹細胞缺乏保護宿主的能力，而且這部分細胞隨著時間延長相對於野生組來說數量急劇減少。之後，作者發現A20缺失後HSC在快速增殖的同時自我更新的能力受到了抑制，最終導致了HSC庫的減小，然而缺失A20並不影響細胞本身的凋亡情況。。以上事實說明HSC在缺失A20之後失去了其原有的特性與功能。

 

A20的缺失引起HSC中NF-Kb與IFN-gamma的上調。之後，作者通過一系列生化實驗證明在缺失A20後，小鼠HSC中NF-KB與IFN-gamma的表達水平上升，暗示IFN-gamma可能是A20影響HSC功能的中間分子。之後，作者雜交獲得了A20-/- IFN-gamma-/-雙突變小鼠。表型觀察發現：雙突變小鼠的體型以及造血幹細胞的表型都得到了部分恢復。以上事實說明IFN-gamma是參與A20調控HSC功能的重要信號轉導分子。

 

綜上，作者提出了A20在調控HSC穩態增殖過程的新發現。下一步的工作主要在A20是通過抑制哪一類蛋白的泛素化來調控NF-kB以及IFN-gamma的表達機制。（生物谷bioon.com）

 

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Lack of the ubiquitin-editing enzyme A20 results in loss of hematopoietic stem cell quiescence

 

Masahiro Marshall Nakagawa, Keyur Thummar, Jonathan Mandelbaum, Laura Pasqualucci, and Chozha Vendan Rathinam

 

A balance between quiescence and proliferation is critical for proper maintenance of the hematopoietic stem cell (HSC) pool. Although a lot is known about hematopoiesis, molecular mechanisms that control HSC quiescence remain largely unknown. The ubiquitin-editing enzyme A20 functions as a central regulator of inflammation and adaptive immunity. Here, we show that a deficiency of A20 in the hematopoietic system causes anemia, lymphopenia, and postnatal lethality. Lack of A20 in HSCs results in diminished pool size, impaired radioprotection, defective repopulation, and loss of quiescence. A20-deficient HSCs display increased IFN-γ signaling, caused by augmented NF-κB activation. Strikingly, deletion of both IFN-γ and A20 in hematopoietic cells results in partial rescue of the HSC phenotype. We anticipate that our experiments will facilitate the understanding of mechanisms through which A20-mediated inflammatory signals control HSC quiescence and functions.