別再顛倒作息了！晝夜節律紊亂會促進腫瘤細胞增殖，加速癌症進展

2020-11-03 李教授說腫瘤防治

近日，阿根廷布宜諾斯艾利斯大學和美國維吉尼亞理工大學一項研究表明晝夜節律紊亂將導致小鼠的肝臟和腫瘤組織中的巨噬細胞和細胞因子水平的丟失或逆轉，並使得腫瘤生長速度增加，潛伏期減少。


每個人體內都有一個特殊的時鐘——生物鐘，管理著我們體內的晝夜節律。值得注意的是，晝夜節律紊亂會對機體產生負面影響，這表現為增生性、代謝性和免疫性疾病，對全球健康造成巨大威脅。

鑑於晝夜節律紊亂會使得機體免疫能力產生波動，因此，探究晝夜節律失調是否會抑制腫瘤相關的免疫細胞並最終促進腫瘤組織生長是十分重要的一項研究。


近日，阿根廷布宜諾斯艾利斯大學和美國維吉尼亞理工大學的研究人員在 Science Advances 雜誌上發表題為：Circadian disruption promotes tumor-immune microenvironment remodeling favoring tumor cell proliferation 的研究論文。

這項研究表明，在小鼠黑素瘤模型中，與正常的明暗周期（LD）相比，晝夜節律紊亂將導致小鼠的肝臟和腫瘤組織中的巨噬細胞和細胞因子水平的丟失或逆轉，並使得腫瘤生長速度增加，潛伏期減少。


生物鐘主要存在於下丘腦視交叉上核（SCN）中，而調節其活動的主要環境信號是明暗周期（LD）。反過來，SCN則可以通過神經、激素和行為途徑控制外周組織（如肝、肺和其他大腦區域）的晝夜節律，以維持它們之間以及與環境的最佳相位關係。

在哺乳動物中，長期性的晝夜節律失調可導致許多疾病的發生，例如，心臟代謝症候群、肥胖和身心健康障礙等。與此同時，有研究表明晝夜節律失衡還會影響細胞周期、細胞死亡以及DNA損傷等相關基因的表達，進而增加腫瘤的生長速率。

在此項研究中，研究人員在非轉移性黑素瘤小鼠模型中探究了晝夜節律中斷對腫瘤生長速率的影響。他們發現，相較於正常條件下的對照組小鼠，實驗組小鼠在晝夜節律失調下的情況下，腫瘤生長體積顯著增大，並且兩組的生存曲線差異有統計學意義（P = 0.0153）。


晝夜節律失調下腫瘤生長和實驗小鼠生存的特徵

緊接著，研究團隊驗證了光照時間的改變是否會影響腫瘤血管的形成。通過類比兩組中腫瘤血管細胞接種部位的血管數量，他們發現，在晝夜節律中斷的條件下，小鼠的瘤內血管數量顯著增加（P=0.0007）。

與此同時，由於腫瘤免疫微環境的組成會顯著影響腫瘤的生長，因此，研究人員探究了晝夜節律紊亂是否會影響腫瘤微環境中各種免疫細胞的比例並最終促進腫瘤進展。

研究小組首先檢測了兩組小鼠腫瘤樣本中不同腫瘤浸潤白細胞的比例，他們發現腫瘤樣本中總巨噬細胞的百分比沒有顯著差異，但小鼠脾臟和腫瘤組織中M1（促炎）和M2（抗炎）巨噬細胞的水平卻發生了較為明顯的降低。


晝夜節律紊亂導致實驗小鼠的M1(促炎)和M2(抗炎)巨噬細胞的水平降低


並且，在此背景下，晝夜節律紊亂還導致小鼠的肝臟節律性時鐘基因表達失常、細胞周期蛋白（cyclin）基因表達失常、腫瘤中CcnA2水平升高以及細胞周期抑制劑p21WAF/CIP1表達下降，而所有這些都將提高腫瘤的增殖速率。


在晝夜節律紊亂條件下肝臟的時鐘基因表達失常

總的來說，這項研究表明，晝夜節律紊亂可以通過調節免疫反應和細胞周期調節因子促進腫瘤生長，論文作者表示，這具體表現為，脾臟和腫瘤中促炎（M1）和抗炎（M2）巨噬細胞的百分比在晝夜節律失衡的條件下發生顯著變化，而M1/M2巨噬細胞比例的下降將會促進腫瘤逃逸和腫瘤進展。

論文連結：

https://advances.sciencemag.org/content/6/42/eaaz4530

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