《科學》:腸道吸收脂肪的晝夜節律竟然是由腸道微生物設定

2020-11-23 騰訊網

這幾年，腸道微生物成為了奇點糕這裡的「常客」，每隔些日子就要被拉出來說一說，但也不是奇點糕非要這樣，實在是它們太神通廣大了，從方方面面影響我們的健康。

是的，今天還是腸道微生物的主場，這一次，我們要說說它是如何影響晝夜節律，調節代謝和肥胖的。

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在今天的《科學》雜誌上，美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員在他們的研究中發現，食物代謝、脂質吸收的晝夜節律竟然是由腸道微生物來設定的！腸道微生物的失調或是晝夜節律被打破，代謝也會隨之受到影響。不但如此，他們還揭示了其中的表觀遺傳學機制[1]。

一般來說，我們都會覺得，應該是腸道微生物對食物的代謝遵循基因設定的晝夜節律，但這一次，情況剛好反過來了。

代謝過程相關基因表達的節律是如何產生的？其中的關鍵點在於染色質的組蛋白修飾[2,3]。而研究人員進行的小鼠實驗表明，在普通小鼠的小腸上皮細胞中，兩個組蛋白乙醯化標誌物和小鼠表現出同步的晝夜節律。而在無菌小鼠中，雖然兩個標誌物的水平也有高低波動，但晝夜節律的幅度降低，且峰值不像普通小鼠一樣固定。

普通小鼠（CV）和無菌小鼠（GF）兩個標誌物的晝夜節律

在正常的晝夜節律中，與代謝過程相關基因的表達，像營養物質運輸和脂質代謝，都在組蛋白乙醯化峰值附近達到峰值，表達水平的起伏振蕩也與晝夜節律相吻合。

由此可見，腸道微生物驅動了小腸中組蛋白乙醯化與晝夜節律的同步變化，並且可能調節代謝過程。

接下來，研究人員探究了腸道微生物是如何驅動組蛋白乙醯化的節律的。他們找到了一個名為組蛋白脫乙醯基酶3（HDAC3）的蛋白質，沒有這個酶，小鼠就算狂吃高脂食品也不會變胖。這說明，HDAC3可能是腸道微生物驅動組蛋白乙醯化節律的關鍵分子。

光聽HDAC3這個名字，也能猜到它大概是如何工作的，對，它能夠從組蛋白中把乙醯基剝下來。為什麼要剝下來呢？因為在細胞中，組蛋白就像一個繞線器，DNA在它上面纏繞，給組蛋白加上乙醯基，或者減少乙醯基，能夠調節DNA纏繞的緊密程度，過緊的DNA纏繞很難去開啟基因的表達。

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在普通小鼠中，組蛋白的乙醯化和脫乙醯化在一天中有規律的循環，而無菌小鼠中這種規律就不那麼明顯。

抑制了小腸上皮細胞的HDAC3表達後，研究人員發現，幾個具有晝夜節律的營養成分運輸蛋白的基因，包括運輸酪氨酸、肌醇和核黃素的基因，它們表達也受到了抑制，這些成分在血清中濃度變化的節律也不明顯了。

除了這幾種營養成分，脂質代謝相關的基因也在缺少HDAC3的小鼠中表現出了紊亂的晝夜節律。在這些基因中有17個的表達增加，它們普遍參與脂質的生物合成和脂肪酸的β-氧化，還有18個基因表達減少，其中有一個Cd36基因，它編碼脂肪酸轉運蛋白，促進小腸上皮細胞吸收脂質。所以，小腸上皮細胞中缺少HDAC3的小鼠才會怎麼餵高脂飲食都胖不起來。

研究到這裡還沒有結束，HDAC3是通過誰來開啟Cd36，促進脂質吸收的呢？研究人員對Cd36這個基因進行了研究，他們發現，HDAC3是直接調節Cd36表達的，不通過組蛋白乙醯化這條路。

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利用染色質免疫共沉澱的方法，研究人員在脂肪組織中發現，HDAC3和雌激素相關受體α（ERRα）在多個Cd36基因的啟動子和增強子位點大量存在，它們兩個相互作用，共同來激活Cd36基因。

也就是說，腸道微生物誘導了小腸上皮細胞中HDAC3的節律性表達，HDAC3調節日常的營養攝取和脂質吸收。所以，如果腸道微生物失調，或是因為熬夜等原因幹擾了晝夜節律，代謝功能也會隨之紊亂，導致攝入的脂肪更多，從而出現肥胖。

不過這項研究也還有一些問題沒有解決，比如說，腸道微生物是如何調控HDAC3的？是它們自己分泌的一些蛋白質或小分子？還是通過腸道上皮細胞？

研究人員表示，這是一個複雜且龐大的系統，他們很難在一個研究中把這些問題都解釋清楚，這是以後的研究需要繼續努力的。如果這個結果也能在人的身上得到驗證，那麼或許有一天，研究人員能夠開發出抵消熬夜或是夜班工作對代謝的副作用的藥物，來避免肥胖[4]。

編輯神叨叨

做人太難了……

參考資料：

[1] https://science.sciencemag.org/content/365/6460/1428

[2]Doi M, Hirayama J, Sassone-Corsi P. Circadian regulator CLOCK is a histone acetyltransferase[J]. Cell, 2006, 125(3): 497-508.

[3]Mehra A, Baker C L, Loros J J, et al. Post-translational modifications in circadian rhythms[J]. Trends in biochemical sciences, 2009, 34(10): 483-490.

[4] https://www.sciencenews.org/article/mouse-metabolism-may-follow-circadian-rhythms-set-gut-bacteria

本文作者 | 應雨妍

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