Cell:藥物失效?腸道微生物在「作怪」

2020-11-25 澎湃新聞

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作者：Lauren

導言：人體腸道微生物群是人體最龐大且複雜的微生物群落，也是人體的一個重要的代謝器官 。許多口服藥物會被人體腸道微生物改變，進而影響患者的治療效果。而個體對於口服藥物的治療反應也存在著巨大差異。這揭示了腸道微生物群對於藥物反應差異性的影響，但其背後的作用機制一直不甚明確。

最近，普林斯頓大學（Princeton University）的研究人員已經開發出一種系統的方法，用於評估我們腸道中的微生物群落是如何以影響藥物安全性和有效性的方式對口服藥物進行化學轉化或代謝的。

新方法提供了腸道細菌如何代謝藥物的更完整的圖像，並且可以幫助開發更有效、副作用更少且針對個人微生物群個性化的藥物。

圖解摘要

這項研究在6月10日發表在《細胞》（Cell）雜誌上。

早前的研究已經檢驗了單一種類的腸道細菌是如何代謝口服藥物的。新的框架可以同時評估一個人的整個腸道微生物群落。

研究的背景及展望

分子生物學助理教授莫罕默德·S·多尼亞（Mohamed S.Donia）表示：「基本上，我們不會逃避微生物群的複雜性，而是接受它。這種方法使我們能夠對微生物對藥物代謝的貢獻有一個整體的、更現實的看法。」

研究小組使用這種方法來評估腸道菌群對市面上數百種常用藥物的影響。腸道是藥丸和液體藥物被人體吸收的主要部位。

研究人員發現了57例腸道細菌可以改變現有的口服藥物。其中80%以前沒有報導過，這強調該方法揭示未知藥物和微生物相互作用的潛力。

這些改變包括將藥物轉換成一種不活躍的狀態，這種狀態會降低藥物的療效，而將藥物轉換成一種有毒的形式，可能會引起副作用。

該框架可以幫助發現藥物，通過確定潛在的藥物和微生物相互作用早期的發展，告知配方的變化。這種方法也可以幫助臨床試驗更好地分析被測藥物的毒性和療效。

腸道微生物群落因人而異

腸道是數百種細菌的家園。這些群落的組成，比如細菌的種類和每種細菌的數量，都是因人而異的。

多尼亞表示：「這種人與人之間的差異性強調了為什麼研究單一的細菌種類使得個體間無法比較微生物群的藥物代謝。我們需要研究的是整個腸道微生物群落。」

研究人員發現，一些人的微生物群對給定的藥物幾乎沒有影響，而另一些人體內的微生物群卻有顯著的影響，這說明了細菌群落，而不僅僅是單一細菌種類對藥物代謝的重要性。

分子生物學博士生、該研究的共同第一作者巴哈爾·賈夫丹（Bahar Javdan）表示,「每個人的微生物群都是獨一無二的，我們能夠在研究中看到這一點。我們觀察到三大類主要的藥物，在我們的研究中，所有微生物群落都能代謝的藥物，被某些微生物群落代謝的藥物，以及不受任何微生物群落代謝影響的藥物。」

這種方法對於個性化治療每個病人的微生物群是有價值的。例如，該框架可以幫助預測某種藥物的療效，如果預測到不良的效果，則建議改變治療策略。

劉易斯-西格勒綜合基因組學研究生、該研究的共同第一作者傑米-洛佩茲（Jaime Lopez）表示，「這是一個醫學和生態學相互碰撞的案例，我們對數據進行了計算和定量分析，結果顯示，這些微生物群落中的細菌幫助彼此生存，並影響彼此的酶譜。如果你不在微生物群落中研究它，你永遠不會捕捉到這一點。」

研究框架的設定及研究結果

該框架包括四個步驟，系統地評估腸道微生物對藥物的影響。

首先，研究人員從匿名捐獻者那裡收集了21份糞便樣本，並對每個個體中的細菌種類進行了分類。他們發現捐獻者的腸道內部都生活著一個獨特的微生物群落，而且這些個性化的群落中的大多數可以在他們開發的實驗室培養系統中生長。

接下來，他們測試了575種FDA批准的藥物，看它們是否被21種培養的微生物中的一種進行了化學修飾，然後用所有培養的微生物菌群測試了一部分藥物。在這裡，他們發現了以前從未報導過的微生物衍生代謝物，以及在人類中報導過的與副作用有關的代謝物，但它們的來源是未知的。他們發現，在某些情況下，所有的供體微生物對藥物都有相同的反應，而在其他情況下，只有一部分微生物群產生了相同的反應。

然後，他們研究了一些改良藥物被培養的微生物改變的機制。為了確切地了解這些轉化是如何發生的，他們追蹤了化學轉化的來源，以確定特定的細菌種類和這些細菌中的特定基因。他們還表明，以這種方式發現的微生物群衍生的代謝反應可以在小鼠模型中重現，這是講這種方法用於人類藥物開發的第一步。

參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-06-potential-gut-microbiome-drug-safety.html

【2】https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30563-8.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420305638%3Fshowall%3Dtrue

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