撰文：nagashi
二甲雙胍是治療Ⅱ型糖尿病最常用的處方藥，因為它可以它通過抑制肝臟葡萄糖的產生而具有降低血糖的作用。二甲雙胍最早於1957年在英國被正式應用於臨床。在我國也已經有20多年的臨床應用經驗，是目前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一。
但值得注意的是，並非所有Ⅱ型糖尿病患者都能獲益於二甲雙胍，個體間對這種藥物療法的反應存在很大差異。
近日，韓國三星生物醫學研究所、瑞典哥德堡大學瓦倫堡實驗室等研究機構的聯合研究團隊在Cell子刊Cell Metabolism上發表題為：Microbial Imidazole Propionate Affects Responses to Metformin through p38γ-Dependent Inhibitory AMPK Phosphorylation 的研究論文[1]。
這項研究發現腸道微生物代謝物——丙酸咪唑，其濃度較高的Ⅱ型糖尿病患者服用二甲雙胍的療效更差，進一步研究表明丙酸咪唑通過p38γ和Akt通路抑制二甲雙胍誘導的AMPK活化，從而使得二甲雙胍的治療無效。
二甲雙胍已經臨床應用超過60年，但其作用機制仍未完全為人類所認知。目前，科學界提出了多種機制，在這當中，AMP活化蛋白激酶（AMPK）依賴通路被認為發揮了關鍵性作用。
近年來，腸道微生物群落和藥物之間的相互作用被認為是個體間藥物反應性差異的重要原因，腸道菌群可以直接代謝藥物，從而影響藥物的利用度和療效。與此同時，藥物也可以顯著改變腸道菌群的組成和代謝狀況，從而影響藥物的安全性。
2019年9月，發表在Cell雜誌的一項研究表明，在動物模型中，二甲雙胍可以直接作用於腸道細菌，促進胍基丁胺的產生，從而提高脂質代謝和壽命[2]。值得注意的是，此文章的研究團隊在之前曾報導了微生物代謝物丙酸咪唑在Ⅱ型糖尿病患者中含量升高，並可損害葡萄糖的耐受量。
二甲雙胍促進胍基丁胺的產生，提高脂質代謝和壽命
因此，在此項研究中，研究團隊希望能確定丙酸咪唑的濃度差異與二甲雙胍的不同個體間反應的聯繫，並找出丙酸咪唑與已知的二甲雙胍信號通路之間的潛在相互作用。首先，研究人員發現丙酸咪唑作為一種組氨酸衍生的微生物代謝物，在那些經過二甲雙胍治療但仍為高血糖的患者體內的濃度更高。
丙酸咪唑(ImP)水平更高的Ⅱ型糖尿病患者血糖濃度更高
緊接著，研究團隊在小鼠模型中進一步驗證了這一效應，他們發現，在注射了丙酸咪唑的小鼠中，小鼠的血糖水平升高了但葡萄糖耐量卻下降了。更重要的是，二甲雙胍誘導的降血糖作用並沒有被觀察到。
與此同時，研究小組還測量了這些丙酸咪唑處理小鼠的胰島素水平，結果表明丙酸咪唑並不影響二甲雙胍的促胰島素分泌作用。對此，研究人員推測丙酸咪唑可能與二甲雙胍誘導的信號通路相互作用，從而降低了二甲雙胍的降糖效應。
丙酸咪唑處理小鼠的葡萄糖耐量試驗
實際上，二甲雙胍可以促進AMPK的T172位點磷酸化，進而激活其活性。然而，丙酸咪唑卻可以通過p38γ-Ark通路促進AMPK的S485/491位點磷酸化。正所謂「此消彼長」，這一過程與二甲雙胍產生競爭效應，使得AMPK的T172位點磷酸化減少，AMPK的活性也自然降低，二甲雙胍的降血糖作用也因此受到削弱。
丙酸咪唑抑制二甲雙胍的信號通路原理圖
與此同時，研究人員還發現了一種用來治療肺纖維化的藥物——吡非尼酮，它是一種p38γ競爭性抑制劑，能夠與丙酸咪唑競爭性結合p38γ，逆轉丙酸咪唑對二甲雙胍降糖效應的抑制作用，這也進一步證實了作者的猜想。
吡非尼酮逆轉丙酸咪唑對二甲雙胍降糖效應的抑制作用
基於上述這些，研究團隊得出結論：丙酸咪唑可以通過p38γ通路增強Akt磷酸化，Akt活化則可以增加AMPK的磷酸化，進而抑制了AMPK的活性，最終降低二甲雙胍的降糖作用。
因此，這也解釋了為什麼有些Ⅱ型糖尿病患者對二甲雙胍的藥物反應性如此之差。
文章的第一作者Ara Koh表示：「眾所周知，腸道微生物群和藥物之間的相互作用會影響常用藥物的療效或副作用，可能導致個體對藥物的反應，了解微生物代謝產物與二甲雙胍的相互作用將有助於我們改善個體對二甲雙胍的反應。」
參考文獻：
1、https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.012
2、https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.003