哺乳動物晝夜節律受何影響?這個研究發現了新的神經元亞型

2021-01-14 中國生物技術網

在自然界中廣泛存在的晝夜節律，對調節人們一天之中的運動、睡眠、代謝等諸多生理過程起著重要的作用。在人類社會中，晝夜節律紊亂會導致包括睡眠障礙在內的各種疾病，因此理解晝夜節律現象在神經系統中如何產生、維持以及發揮作用對人類健康具有重要意義。

哺乳動物的晝夜節律是受什麼來控制的呢？

事實上，大腦中的視交叉上核可以像稜鏡一樣，把光信號轉換為節律信號，並且不同的神經元產生不同相位的振蕩，就好像陽光折射到日晷上，會顯示的不同時辰。

2020年2月18日，《自然-神經科學》期刊在線發表了題為《小鼠視交叉上核基因表達的時空單細胞分析》的研究論文。該研究通過單細胞測序技術對小鼠晝夜節律中樞——視交叉上核進行了系統性的細胞分型，發現了新的神經元亞型，揭示了這些細胞亞型的基因表達在晝夜節律過程中和光照刺激下的差異，同時在單細胞水平完整重構了各亞型細胞的三維空間分布，為研究哺乳動物晝夜節律的神經機制奠定了重要的基礎。

該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室嚴軍研究組完成。

目前的研究認為，位於大腦中的視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）起到了重要作用。SCN能夠接收視網膜傳遞而來的外界光暗信號，自持地產生晝夜節律振蕩，並將節律信號傳遞到全身。在分子水平，晝夜節律是由一系列核心節律基因構成的轉錄翻譯反饋環路（transcription-translation feedback loops, TTFL）所產生。

以往的研究表明核心節律基因的表達在SCN的神經元中呈現出同步的振蕩，並且處於不同空間位置的細胞有不同的振蕩相位。有研究指出，SCN細胞表達多種多樣的神經肽段和受體，由它們構成的細胞間通訊網絡是SCN細胞節律基因表達同步化的重要基礎。以往對SCN的研究僅集中於表達VIP和AVP這兩種神經肽段的細胞，但是SCN全面的細胞分型、不同細胞類型在SCN中的空間分布、以及這些細胞類型在晝夜節律中如何發揮作用目前都不清楚。

嚴軍研究組利用液滴單細胞測序(Drop-seq)、單分子螢光原位雜交（smFISH）和雷射顯微切割測序（LCM-seq）等技術對不同晝夜時間點取樣的小鼠SCN進行分析，通過轉錄組對SCN進行系統性細胞分型的同時獲得了不同細胞類型中基因的節律表達情況，並且重構了這些細胞類型在SCN中的三維空間位置信息。

研究首先發現SCN中包括室管膜細胞、膠質細胞等在內的各種非神經元細胞和神經元一樣都存在廣泛的節律基因表達，暗示了SCN中的各類細胞都有細胞特異性的節律功能。有趣的是所有非神經元細胞中的核心節律基因振蕩相位都明顯晚於神經元中的振蕩相位。

A：單細胞測序得到的五個SCN神經元亞型。B：smFISH展示SCN神經元亞型的標記基因的共標結果。C：五個SCN神經元亞型中的節律基因表達。 本文圖片均為 中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）提供

D：用透明化成像得到的SCN神經元亞型的三維空間分布。E：從LCM-seq獲得的SCN中基因的三維空間表達。F：這張圖寓意SCN作為生物節律核心起搏器，把光信號轉換為節律信號，並產生不同相位的振蕩，折射到中國古老的日晷上的不同時辰。

在神經元中，SCN的神經元相對於非SCN神經元有明顯更高的核心基因表達。研究組進一步將SCN中的神經元分為了五種亞型，根據它們表達的基因分別命名為Avp+/Nms+, Grp+/Vip+, Vip+/Nms+, Cck+/C1ql3+和Cck+/Bdnf+（圖A-B）。其中，Avp+/Nms+, Vip+/Nms+和Cck+/C1ql3+三種亞型表現出強烈的節律基因表達（圖C）。位於SCN背側的Avp+/Nms+細胞和位於腹側的Vip+/Nms+細胞中節律基因表達的相位要領先於位於SCN前側的Cck+/C1ql3+細胞。通過光刺激實驗，本研究發現SCN不同神經元亞型對光照反應有明顯差別，其中Grp+/Vip+細胞對光照的反應最為強烈，而Cck+/C1ql3+和Cck+/Bdnf+兩類細胞對光反應最弱。這體現了SCN神經元亞型在節律振蕩產生與光敏感性上存在功能區分。

最後，本研究通過組織透明化成像完整重構了SCN神經元亞型在SCN中的三維空間分布（圖D），並通過雷射顯微切割結合RNA測序技術，揭示了SCN內部存在三維空間的基因表達梯度（圖E），為SCN細胞亞型的劃分以及功能上的空間各向異性進一步提供了證據。

本研究採用先進的單細胞技術，首次對晝夜節律中樞SCN進行了全面的細胞分型、重構和分析，得到的SCN不同細胞類型，以及神經元亞型的時空基因表達，以及細胞構築等信息，為研究哺乳動物晝夜節律的神經機制提供了重要的線索。

本工作可以用F圖來總結，寓意SCN作為生物節律核心起搏器，像稜鏡一樣把光信號轉換為節律信號，並且不同的神經元產生不同相位的振蕩，折射到中國古老的日晷上的不同時辰。在人類社會中，晝夜節律紊亂會導致包括睡眠障礙在內的各種疾病，因此理解晝夜節律現象在神經系統中如何產生、維持以及發揮作用對人類健康具有重要意義。

該項工作在嚴軍研究員的指導下，主要由博士研究生溫紹昂和馬丹宜共同完成，同時課題組的研究助理趙蒙、吳清勤和範鈺奇，博士研究生謝路成和朱傳鎮，高級工程師王海芳，博士後苟凌峰也做出了重要貢獻。本工作得到中科院戰略性先導科技專項、上海市科技重大專項、國家自然科學基金委面上項目、國家自然科學基金委和上海市科委青年科學家項目的支持。

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