中國第一位化學博士趙承嘏的博士論文——紫堇鹼的合成研究

原文 | 趙承嘏

導讀丨蔣華良 （中科院上海藥物所研究員，中科院院士）

翻譯 | 李序文 （中科院上海藥物所研究員）

校對 | 柳 紅 （中科院上海藥物所研究員）

責編 | 兮

導讀

　趙承嘏 Tsan Quo Chou（1885-1966），藥物化學家

趙承嘏(1885—1966)，男，江蘇江陰人。1910年獲曼徹斯特大學碩士學位， 1914年獲瑞士日內瓦大學博士學位。中國用現代科學技術研究和開發中草藥的先驅者，中國科學院上海藥物研究所創始人、第一任所長，1955年當選中國科學院學部委員（現稱院士）。關於趙承嘏先生的生平、求學經歷和學術貢獻，我們已經在《中國現代藥物研究的開拓者—趙承嘏先生》一文中作了詳細介紹（見《中國科學：生命科學（中文版）》2016, 46: 1）。今天，借趙承嘏先生博士論文（中文版）發布之際，談一些感想。

趙先生105年前即在日內瓦大學獲得博士學位，是我國第一位化學博士，為我國的藥學事業和天然產物的發展作出了奠基性和開創性貢獻。趙先生回國後在南京高等師範學校（南京大學前身）、協和醫學院、國立北平研究院藥物研究和中國科學院上海藥物研究所工作期間，獨自開展研究工作，直到去世當天的上午還親自在實驗室做實驗。他平時幾乎不與他人交流自己的留學經歷，他的博士論文到底做了什麼研究一直是個謎。2015年，趙先生誕辰130周年，上海藥物所專門組織團隊進行「趙承嘏學術思想和科學精神的研究」，我任研究組組長，請上海藥物所畢業生、當時在日內瓦大學留學的周率真查閱了日內瓦大學的檔案館, 獲得了趙承嘏先生的博士論文複印件，終於知道趙先生博士研究工作是天然產物紫堇鹼（即延胡素甲素）的全合成，這樣算來，趙先生是我國第一個從事有機合成和天然產物全合成工作的科學家。

趙先生的博士論文是用法文寫的，我不懂法語，專門請我所留法回國工作的李序文博士翻譯了趙先生的博士論文，並請精通有機合成的藥物化學家柳紅研究員作了校對。讀完趙先生的博士論文，我感慨萬千，心情久久不能平靜，為趙先生深厚的有機合成功底、創新的研究思路和精巧的合成設計方法所折服。這篇博士論文無論是對現代科學研究，還是對研究現代中國科技的發展歷史，均具有重要的參考價值。我當即與科學出版社聯繫，希望在獲得日內瓦大學版權授權的情況下出版趙先生的博士論文，並以此為契機，相繼出版對我國科技事業發展作出重大貢獻的老一輩科學家（例如兩彈一星功臣）的博士論文，以對我輩和更年輕科技工作者有所啟示。科學出版社編輯說，趙先生的博士論文「太薄」（法語印刷版僅54頁9600多字，中文翻譯稿也只有13000多字），達不到出版的要求。無奈之餘，我請BioArt發布這篇「薄薄的」中國第一位化學博士的博士論文。

趙先生的博士論文雖然很薄，但內涵豐富。趙先生的導師為著名有機化學家Amé Pictet，1911年Pictet與學生Theodor Spengler發展了β-芳基乙胺在酸性條件下與羰基化合物（如醛）縮合再環化為1,2,3,4-四氫異喹啉的反應，這是有機化學領域著名的人名反應—Pictet-Spengler反應（簡稱PS反應）（Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44, 2030），至今依然被廣泛應用於藥物和天然產物合成。趙先生1912年跟隨Pictet攻讀博士學位期間，就用PS反應首次完成了天然產物紫堇鹼的全合成，說明他善於將他人最新研究成果應用於自己了研究中。大家可以從他的博士論文中看到，趙先生科研思路縝密，將各種問題分析透徹後，再下手進行試驗研究。

趙先生博士論文研究工作具有獨創性。PS反應發現後，首先想到的應用是合成著名天然產物小檗鹼及其衍生物四氫小檗鹼（坎那定）。紫堇鹼即是趙先生回國在協和醫學院和國立北平藥物研究所工作期間從中藥延胡索中提取得到的天然產物延胡索甲素，與小檗鹼的結構很類似（趙先生的博士論文中也提到了）。1911年，Pictet和他另一位學生Gams確實應用PS反應合成了小檗鹼和四氫小檗鹼（Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44, 2480），趙先生在英國曼徹斯特大學留學時的導師William Henry Perkin, Jr和師弟Robert Robinson（1947年獲得諾貝爾化學獎）曾在一篇綜述（J. Chem. Soc., Trans. 1912, 101：262）中稱讚這是一個brilliant合成方法。1929年，杜克大學Johannes S. Buck和Rose M. Davis發現Perkin和Robinson合成方法最終沒有得到小檗鹼和四氫小檗鹼（J. Am. Chem. Soc. 1930, 52：660）。趙先生在博士論文中提到了Perkin和Robinson合成小檗鹼和四氫小檗鹼的合成方法，但沒有照搬他們的合成方法，而是改變了反應試劑（如將甲醛改為乙醛）和反應條件。後來證明趙先生的合成方法是正確的，不僅獲得了紫堇鹼的目標化合物，而且確定了天然紫堇鹼的正確結構（在此之前紫堇鹼的結構有爭議），或許他才是實現小檗鹼類天然產物全合成的第一人。此外，趙先生在合成紫堇鹼過程中，也進行了四氫罌粟鹼與甲縮醛的縮合反應，獲得去甲基-克拉立定，與時任日內瓦大學診療實驗室主任A. Mayou的學生M. A. T. Aftandilian合作，測定了去甲基-克拉立定在青蛙、豚鼠和兔子上的生理活性。這或許為趙先生後來去法國羅克藥廠工作以及回國後畢生從事天然藥物研究奠定了基礎。

1928年趙先生在協和醫學院和國立北京研究院藥物所工作期間，開展中藥延胡索的植物化學研究，並企圖從中發現鎮痛藥物，陸續提取出13種延胡索素, 用「甲、乙、丙、丁、戊、己、庚、庚……」來表示，其中延胡索甲素即為其博士論文合成的紫堇鹼，1947年，趙先生在總結國立北平研究院藥物研究所近10年工作時，專門提及延胡索庚素和辛素上海有機所黃鳴龍先生在德國留學時也分離到。1920年代，由於化學分析技術的缺乏，根本沒有波普解析和核磁共振技術幫助解析結構，天然產物結構鑑定是非常困難的事情，有時需要全合成或合成模型化合物來解決這一問題。趙先生研究了延胡索和其他幾十種藥用植物的天然產物，我一直不理解他是如何解決天然物結構解析的，讀了他的博士論文，終於明白，深厚的有機合成功底是他解決這一問題的法寶。

最後，我想說的是，上世紀初到1940年代，我國在歐美留學的學生數量不多，但大多數學業精湛，具有家國情懷，學成歸國後，不計個人得失，為中國的科技事業發展作出了重要貢獻。另一方面，1920年代之前，科學的中心在歐洲，博士生培養的模式也值得我們借鑑，注重科學問題的解決，而非一味追求論文的發表。博士論文也不像現在這樣追求「厚度」，而是注重科學的深度和內涵。例如，趙先生合成紫堇鹼的PS反應，目前依然應用於有機合成、特別是藥物合成，連目前藥物研究最前沿的技術之一DNA編碼庫的合成也經常使用PS反應。PS反應機制的研究也有新的發展，中國科學院上海有機化學研究所的遊書力研究員和鄭超副研究員團隊綜合利用理論計算和實驗研究的方法提出了關於Pictet–Spengler反應的統一機理，拓展了PS反應的應用範圍。

蔣華良（中國科學院上海藥物研究所）

2019年12月13日

紫堇鹼的合成研究

博士論文

日內瓦大學科學學院自然科學專業

趙承嘏

江陰（中國）

科學碩士（曼徹斯特）

日內瓦

J. Studer 印刷廠，Plainpalais圓形廣場3號

1914

科學學院在A. Pictet 教授的預先申請下授權進行該論文列印，並對該提案無任何異議。

日內瓦，1914年5月3日

院長:

C. E. GUYE.

致 Amé Pictet教授

以崇高的敬意和無比感激

本論文工作是在A. Pictet教授的指導下，於日內瓦大學有機和無機化學實驗室完成的。

在這裡，我要特別感謝A. Pictet教授對我的關心和照顧，以及他在本工作開展伊始到最終完成的過程中給我提出的所有寶貴意見。

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前言

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紫堇鹼，分子式C22H27NO4, 於1826年由WACKENRODER【1】從紫堇屬植物Corydalis Cava（紫堇科）的根中發現，是該植物中最主要的生物鹼。紫堇鹼的化學結構已經被大批科學家研究過，其中首先要提到的是E. SCHMIDT和他的學生們，包括DOBBIE，LAUDER，以及最新的學生GADAMER。這些研究者的工作為該生物鹼的結構組成提供了一個近乎完美的概念。他們認為紫堇鹼的結構和坎那定（四氫小檗鹼）很接近。紫堇鹼的骨架形成過程與坎那定相似，都是由兩分子的異喹啉通過縮合的方式而共用一個氮原子和一個碳原子：

紫堇鹼的兩個苯環母核1和4是正常的，而兩個吡啶環的母核2和3被部分還原了。對紫堇鹼的氧化僅顯示兩個在母核1上的甲氧基信號，兩個在母核4上的甲氧基信號以及一個在母核3上的甲基信號。這些取代基的位置在母核1和3上是固定的，而在母核4上情況不一樣。根據我們對這些取代基的分析，並與母核3的碳信號對比發現4的取代基與鄰半蒎酸的位置是一樣的。

實際上，紫堇鹼氧化後，母核4形成了鄰半蒎酸。然而這一發現並不能讓我們將紫堇鹼上這幾個甲氧基的位置完全確定；它還留有兩個可能的位置，分別對應如下兩個結構式：

我們可以很容易發現這兩個結構式都可以通過母核4的氧化得到同樣的鄰半蒎酸。因此，我們還不能確定到底這兩個結構式哪個才是真正的紫堇鹼。

最終的結構可能只能通過合成的方法來確定。

首次嘗試運用該方法是在1913年，MM. PICTET和MALINOWSKI【2】希望通過縮醛和四氫罌粟鹼在鹽酸的作用下縮合得到外消旋的紫堇鹼。

這一嘗試是基於PICTET 和SPENGLER【3】，以及PICTET和GAMS【4】的前期實驗而開展的。

下面我們簡單回顧一下這些前期的工作。

1911年，PICTET 和SPENGLER發現，當將苯乙胺的鹽酸鹽和甲縮醛以及過量的中等濃度的鹽酸在水浴加熱時，可以得到產量可觀的四氫異喹啉鹽酸鹽。在這個反應中，鹽酸首先皂化甲縮醛得到甲醛的水合物（甲二醇），並立即與苯乙胺反應；得到的產物進而進行環化並脫去兩分子。

PICTET 和SPENGLER運用該反應製備了很多異喹啉的衍生物, 因此該反應得到了廣泛的應用。同年，PICTET和GAMS也想到了用該反應進行坎那定（四氫小檗鹼）以及小檗鹼本身的合成。對於坎那定的研究已經建立了一個如下圖中化學結構II所示的構建過程。我們希望可以通過將甲縮醛加成到化合物I（藜蘆基-去甲基-氫化-北美黃連次鹼 ，譯者註：IUPAC命名為5-(3,4-二甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氫[1,3]二氧戊環並[4,5-g]異喹啉）上：

在這裡，甲二醇中的兩個羥基都必須參加反應。其中一個與化合物I的NH中的質子反應，而另一個與藜蘆酸母核中2位氫反應。但是這個環化也可以通過與該母核中的6位氫反應來實現，也因此得到了坎那定的同分異構體：

通過一系列很複雜的反應製備得到化合物I，並將其與甲縮醛反應之後，PICTET和GAMS獲得了坎那定。這證明了在以上兩個方程式中，該縮合反應是與藜蘆酸母核中2位氫進行的。

我們也可以用類似的反應來合成紫堇鹼。通過用乙縮醛替換甲縮醛，同時將其作用於我們需要得到的四氫罌粟鹼（III），假設該縮合反應也在2號位，那麼如下圖結構式IV所示的產物便可以得到，該結構也是我們認為的紫堇鹼的可能結構之一。

實際上這個實驗PICTET和MALINOWSKI做過。然而，令他們十分驚奇的是，該縮合反應的產物沒有任何跡象表明是已經熟知的兩個紫堇鹼的結構；該產物事實上是它的一個同分異構體，在當時被冠以紫堇鹼的名字。他們對該新穎生物鹼的研究確定了其同分異構體的性質；其結構僅僅取決於母核4中甲氧基的位置。

間-半蒎酸

實際上，紫堇鹼的合成就像天然的紫堇鹼形成一樣，是通過間-半蒎酸以及少量鄰-半蒎酸的氧化得到。因此它擁有如下圖所示的結構V。與之前的情況相反，在這裡縮合反應在6位進行，方程式如下：

我們驚奇地發現，當用化合物I與甲縮醛作用時，縮合反應在2位進行，而用四氫罌粟鹼與乙縮醛作用時，該反應在6位進行。產生這兩種不同結果的原因可能有兩點：要麼是原始骨架上取代基（CH2O2和CH3O）的性質差異，要麼是甲縮醛和乙縮醛在縮合反應中的作用機理不一樣。然而似乎後者更可能是產生該影響的原因。

在這些條件中，還有兩種方法是可以嘗試的。可以從四氫罌粟鹼出發，通過限制環化反應在2位進行來合成紫堇鹼。我將一一列舉這兩種方法：

I. 假設甲縮醛傾向於進行2位的縮合反應，那麼我們期望將其作用於四氫罌粟鹼時可以得到去甲基-紫堇鹼（結構VI）。在這種情況下，將僅有一個甲基的引入來獲得紫堇鹼。而鑑於FBEUND和BECK【5】在小檗鹼系列化合物的合成方法，引入該甲基應該是可行的（見下文）。

II. 如果6位的質子提前被其他不能參加反應的原子或基團取代，那麼四氫罌粟鹼與乙縮醛的縮合反應就必然在2位進行。也就是說，開始用6位取代的四氫罌粟鹼與乙縮醛進行縮合，然後消除該位的取代基；所以最後一步就是選擇最好的方式進行消除反應。

上述兩種方法對於紫堇鹼的合成似乎是可行的。

在A. PICTET教授的指導下，我逐一進行了上述研究；我所獲得的成果便是該論文所要達到的目標。在接下來的實驗部分詳述這些成果之前，我想先從理論上進行分析。

第一個方法：首先包括進行四氫罌粟鹼和甲縮醛的縮合反應以及鑑定產物的結構。剛開始我是參照PYMAN【6】的方法通過將罌粟鹼在錫和鹽酸的作用下來製備四氫罌粟鹼（鹽酸鹽的形式）。後來我從巴塞爾的《化學工業公司》免費獲得了非常純的四氫罌粟鹼。

在PICTET和SPENGLER以及PICTET和MALINOWSKI所建立的反應條件下，我們的鹽酸鹽與甲縮醛的縮合反應能夠非常容易完成。反應的產率甚至比上述學者的還要高；有些反應產率甚至達到了90%。產物（亞甲基-四氫罌粟鹼）是一個無色的鹼，熔點為157-158℃，分子式為C21H25NO4。

這個鹼跟坎那定和紫堇鹼的性質非常相似。尤其是將其與碘置於醇溶液加熱時，它會去掉一個質子並在兩者之間相互轉化。與後兩個生物鹼類似，在一個脫氫季鹼的氫碘化合物中，這些鹽是黃色的並完全可以確定是罌粟鹼和脫氫紫堇鹼的鹽的類似物。這一事實表明它們結構組成的類似以及由於與甲縮醛進行縮合反應而最終導致第四個母核的關環。

最後僅需要鑑定的是縮合反應到底是發生在2位還是6位。

亞甲基-四氫罌粟鹼與濃硫酸加熱生成了棕紅色的溶液。這個顏色與生成紫堇鹼的反應顏色完全一致，而當PICTET和MALINOWSKI所獲得的克拉立定在同樣的條件下是綠色的。

乍一看，這個反應似乎告訴我得到的是去甲基-紫堇鹼，而且其與甲縮醛的縮合反應也很好的進行了，正如我預期的一樣可以認為坎納定的合成在2位進行。然而，我通過將該化合物進行氧化反應打消了最初的這個看法。

我用了一定量的高錳酸鉀來做該氧化反應，並運用了DOBBIE和LAUDER【7】氧化紫堇鹼的相同反應條件。在這個反應中，我得到了一個酸，並很容易鑑定為間-半蒎酸，然而在仔細尋找後我沒有發現任何鄰-半蒎酸的蹤跡。因此，這似乎表明母核4中甲氧基的位置和克拉立定中的一樣，因此其結構式如下圖中數字VII所示。

然而，我並不想只依靠這唯一的證據。事實上，這兩個間- 和鄰-半蒎酸的性質極其相似，因此想要鑑別和分離它們是很棘手的，而且我也沒有一個絕對可靠的方法。因此，我希望用其他轉化方法來構建我的化合物的組成，即甲基化反應。通過在特定的位置引入一個甲基，我應該要麼得到紫堇鹼，要麼得到克拉立定這兩個很容易區別的鹼，所以這個證據也不是我想找的絕對證據。

我的這個甲基化反應是建立在M. FREUND 和 H. BECK【8】的工作基礎上的。他們從罌粟鹼的鹽和有機鎂化物的反應中獲得了脫氫罌粟鹼的衍生物。例如，與甲基鎂的碘化物反應進行的方程式如下：

鑑於我的脫氫鹼和罌粟鹼的相似性，可以推測這些鹽和甲基鎂的碘化物反應應該也類似，得到的甲基化的鹼接下來通過還原可以產生紫堇鹼或克拉立定，通過氧化又可以得到脫氫紫堇鹼和脫氫克拉立定。所有的物質都是熟知的，而我們可以據此斷定甲基四氫罌粟鹼的組成。

因此，我將我的脫氫鹼的氫碘化物通過將碘甲烷與鎂加熱進行了格氏反應，並且在沒有進一步研究其產物的情況下，用碘將其氧化了。我同樣獲得了一個鹼，而這些鹽也被發現和脫氫克拉立定的鹽是一樣的，而與脫氫紫堇鹼不一樣。

這表明甲氧基在我的脫氫鹼中的位置和在克拉立定中是一樣的。這一證據加上已經完成的氧化反應表明亞甲基-四氫-罌粟鹼不是去甲基-克拉立定，而是去甲-紫堇鹼，其化學結構式如下：

因此，與乙縮醛的反應類似，甲縮醛與四氫罌粟鹼的縮合反應也在6位，而甲縮醛與藜蘆-去甲基-氫化北美黃連次鹼的反應在2位進行。

這兩個反應不同的原因不在於醛的性質不同，而是在於參與反應的鹼。我認為這是一個非常奇怪的現象，因為我們驚奇的發現用兩個CH3O基團來取代一個CH2O2基團能夠指引該反應生成一個如此截然不同的新的取代物。

因此，通過上面提到的第一個方法來進行紫堇鹼的合成最終發現是不可行的。

第二個方法：如上所述，第二種方法是我們必須設計一個合成紫堇鹼的路線，包括不是將乙酸醛作用於四氫罌粟鹼，而是與它的衍生物在6位反應。縮合反應因此不會在2位進行，最後在消除取代原子或基團的基礎上，我們應該能夠得到紫堇鹼的兩個結構式中的一個。唯一的條件是，這個取代基應該容易被消除。在滿足該條件的取代基上，我們首先考慮引入的基團是NO2和NH2。

因此我的任務是準備硝基和氨基分別取代的四氫罌粟鹼，結構式如下：

這個任務由於R. PSCHORR【9】的工作而得到了便利。他的研究證明，當硝化罌粟鹼時，NO2進入6位取代。因此，我只需要根據該提示製備硝基罌粟鹼，然後用錫和鹽酸來還原得到6-氨基-四氫罌粟鹼。

接下來在將四氫罌粟鹼與硝酸反應時，雖然有一定的難度，我還是能夠製備單硝基取代衍生物。硝基的取代位置能夠通過還原該產物得到確定；因為我獲得的氨基-四氫罌粟鹼與之前的一樣。因此，對四氫罌粟鹼的硝化與對罌粟鹼的硝化反應位置相同，而我的硝化衍生物正是想要的6-硝基-四氫罌粟鹼。接下來我將這兩個衍生物分別與乙縮醛進行了縮合反應。

硝基-四氫罌粟鹼在所有條件都不發生縮合反應。這是一個在其他類似情況基礎上【10】的有關硝基對環化反應負面影響的新的實例。

除了已經擁有一個次級鹼外，氨基-四氫罌粟鹼總是形成了一個有初級鹼特徵的鹼，從而證明了與乙縮醛的反應僅僅在NH基團上進行。因此，毫無疑問環化反應會形成一個醯胺紫堇鹼。然而，消除該產物的氨基對我來說曾是一項幾乎無法實現的任務。

實驗部分

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四氫罌粟鹼

參照PYMAN【11】的條件來製備該鹼的鹽酸鹽:

10 g 罌粟鹼

40 mL 濃鹽酸

40 mL 乙醇

20 g 錫粒

以上樣品置於圓底燒瓶中並在水浴加熱回流5小時，然後我們再加入40 mL濃鹽酸和5 g錫粒, 並再次加熱反應5小時。接下來蒸乾乙醇，並將濃縮的酸溶液用足夠量的水稀釋到氯錫酸鹽完全沉澱為止。

該鹽脫水後，再用一點冷水清洗，然後重新溶解於大概300 mL沸水中。在該溶液中通入一定量的硫化氫，然後沉澱，並用熱水清洗沉積的硫化錫沉澱，最後在溶液中加入碳酸鈉使游離鹼沉澱下來。這個鹼我們是通過在乙醚中反覆攪拌，並加入稀鹽酸而提取出來的。通過蒸發掉鹽酸溶液，我們最終獲得了四氫罌粟鹼的鹽酸鹽，並可以在乙醇中重結晶；它結出的是無色晶體，熔點為217℃。

四氫罌粟鹼與甲縮醛的縮合反應

─去甲基-克拉立定

在一個有回流冷凝的小燒瓶中，將5 g四氫罌粟鹼的鹽酸鹽溶解於15 mL熱水中。在上述溶液中加入6 mL濃鹽酸並水浴加熱，接著在該反應中用1小時15分鐘的時間逐量加入冷的甲縮醛（加熱時間過長會導致副產物產生）。通過冷卻反應溶液，去甲基-克拉立定的鹽酸鹽以白色針狀形態沉澱下來。該沉澱經過過濾，並用稀鹽酸衝洗，最後在同樣的溶劑中加熱重結晶得到終產物，熔點213℃。

經濃縮第一次沉澱的濾液，我們首先獲得了同一個鹽的第二次結晶，接著我們又獲得了少量的另外一個熔點為268℃的鹽酸鹽，其結構沒有得到進一步的研究。

去甲基-克拉立定，C21H25NO4。─ 去甲基-克拉立定鹽酸鹽的水溶液通過添加碳酸鈉生成了大量游離鹼的白色沉澱。我們再將該沉澱溶於儘量少的乙醇中，並通過加入水直到其持續渾濁為止來達到純化的目的。通過冷卻得到該鹼的微小片狀的無色晶體。三次結晶後，其熔點穩定在157-158℃。產率為80%。

元素分析

去甲基-克拉立定難溶於苯、二甲苯、丙酮以及乙酸乙酯，易溶於乙醇，極易溶於氯仿。其在濃硫酸中冷卻時是無色的，而溶液加熱後呈紅棕色；這個顏色變化與同樣條件下生成紫堇鹼的情況很相似。乾燥後的鹼在空氣中會長時間呈黃色。除了鹽酸鹽外，我還製備了以下幾種其他的鹽。

苦味酸鹽 ─ 通過將苦味酸的的醇溶液和該鹼（或者其鹽酸鹽）混合得到。它在醇中以黃色細針狀結晶，並在空氣中變成紅色；該鹽難溶於水，熔點 138 ℃。

氯鉑酸鹽 ─ 通過將氯化鉑的水溶液加入該鹽酸鹽的水溶液中使其沉澱得到氯鉑酸鹽。通過在其乙醇溶液中加入鹽酸使其重結晶，我們得到了橙色稜狀晶體，幾乎不溶於水。熔點在變黑情況下達到了231 ℃。

氯汞酸鹽 ─ 通過在其鹽酸鹽的水溶液中加入氯化汞形成黃色沉澱。熔點為158℃。

去甲基-克拉立定的生理學性質

日內瓦大學診療實驗室主任A. MAYOR教授和他的助手B. WIKI博士非常希望測試一下去甲基-克拉立定對動物機體的作用。他們將該研究的部分實驗交給了其學生，M. A. T. AFTANDILIAN, 該學生的博士論文題目就是：亞甲基-四氫罌粟鹼的藥效研究【12】。（日內瓦1914）

我僅在這裡轉述一下該工作的結論（這些實驗是在鹽酸鹽上做的）。

1 ° 毒性劑量：

2 ° 非致命的注射劑量，亞甲基-四氫罌粟鹼產物：

a) 青蛙：抑鬱狀態，然後有麻醉特徵，緊接著出現破傷風樣抽搐的過激反射狀態；接下來反射狀態消失且呼吸停止（假死特徵）；最後，逐步恢復到正常狀態。

b) 豚鼠：躁動現象，無目的亂跑，全身發抖，甚至有抽搐狀態；接著出現階段性或大或小的抑鬱症狀，並有輕度短暫的嗜睡現象；最後，持續長時間的瘋狂撕咬[l4] 症狀。

c) 兔子：一段時間的亢奮狀態，震顫，隨後經歷非常嚴重的麻醉階段並伴有反應靈敏度下降，以及中樞麻痺；在恢復正常之前，兔子經歷了第二階段的亢奮狀態，但是強度較弱。如果劑量非常大的話，它會一上來就發生驚厥；然後，在解毒階段，該動物會經歷一段時間的麻醉狀態。

d) 狗（小劑量）：具有明顯的麻醉現象以及一定程度的肌肉僵硬。

3 ° 致死劑量：

青蛙，停止心跳；

溫血動物，停止呼吸。如果劑量過大，呼吸停止之前還有驚厥的危機；接著伴隨著肺水腫的現象。

4 ° 亞甲基－四氫罌粟鹼首先加速呼吸，然後呼吸會變淺：在麻醉期間，呼吸聲很大，呼吸緩慢，甚至是周期性的呼吸。

5 ° 小劑量（1千克兔子給藥幾毫克）時，該生物鹼是強心劑，能夠輕微增加血壓和加速脈搏。相反，大劑量時，它能降低血壓並減慢脈搏。血壓的降低主要時是該生物鹼對血管運動中樞的影響造成的。心跳一直在持續，需要用到3倍於致呼吸停止的量來使心跳停止。

6 ° 亞甲基－四氫罌粟鹼對迷走神經的心臟纖維的活動沒有影響。

去甲基－克拉立定的分解反應試驗

去甲基－克拉立定這一分子含有一個不對稱碳原子；通過合成得到該鹼也因此應該是一個外消旋體，而它也應該可以通過其兩個旋光對映體與一個活性酸結合而得到分離。

我僅嘗試了一次這種方法，而結果是陰性的。我選擇了光學活性的溴代樟腦磺酸。我將幾當量的水加入該酸和去甲基－克拉立定的混合物中並水浴加熱，直到反應物溶解為止，冷卻後得到第一個鹽。將母液濃縮後加入濃的海鹽溶液後，第二個鹽得到了沉積。這兩種鹽分別在熱水中重結晶了多次，之後其鹼被提取出來；這兩個鹼的氯仿溶液通過旋光儀測定發現均沒有光學活性。

高錳酸鉀氧化去甲基－克拉立定

對於該氧化反應，我參照了DOBBLE和LAUDER【13】對於天然的紫堇鹼的氧化以及PICTET和MALINOWSKI【14】對克拉立定的氧化。反應步驟如下：

2 g 去甲基－克拉立定以懸濁液形式溶於500 mL水中；該混合物置於一個大的圓底蒸發皿中，用明火加熱到沸點左右並不斷採用機械攪拌。接著將其通過一個帶閥門的漏鬥慢慢加入溶於700 mL冷水的7 g高錳酸鉀溶液中。這一操作持續近一個小時。然後少量的乙醇加入該溶液中還原過量的高錳酸鉀，過濾，並多次重複在水中煮沸錳沉澱，最後將所有的溶液合併，在水浴中蒸發至乾燥。

蒸乾的殘餘物中加入熱的乙醇來溶解其中的有機鹽，並除去大量不溶的碳酸鉀。該醇溶液再次蒸乾，並重新溶解於大約100 mL水中，然後小心的加入稀硫酸中和。剛開始有一些樹脂類的雜質沉澱下來，我們用玻璃棒將其取出。繼續加入稀硫酸直至溶液呈極弱的酸性，然後蒸乾並用乙醇提取殘留物。

該含有由氧化所產生自由酸的醇溶液再次蒸乾。接著將其溶於水中，加入氨水，並使其在大約300 mL沸水中呈懸濁液，再通入硫化氫使其分解。溶液過濾並濃縮。在濃縮過程中相繼得到兩種晶狀沉澱，接著將溶液蒸乾。

前兩個沉澱的晶體呈淡黃色，熔點在169 ℃左右（鄰半蒎酸的熔點為160-161℃，間半蒎酸的熔點為174-175℃）。

我們知道這兩種半蒎酸的性質很相似，因此要想區別它們非常困難。它們的衍生物也一樣；僅有的一個能區分的例外是由GOLDSCHMIDT【15】報導的；那就是它們的乙醯胺，這兩種醯胺可以通過在它們的酸中加入乙胺水溶液並在明火中加熱得到。鄰半蒎酸的乙醯胺（I）通過該法製備得到，其沸點為96-98℃，易溶於醇；而間半蒎酸的乙醯胺（II）熔點為227 ℃，且極難溶於醇，即使是加熱情況下。

為了表徵在氧化去甲基－克拉立定所產生的酸，我參照了GOLDSCHMIDT的實驗方法（PICTET和MALINOWSKI也對克拉立定的反應產物做過同樣的表徵）。前兩個相繼得到酸的結晶以及最後母液蒸乾的殘留物都依照上述方法用乙胺處理了；它們都含有同樣的酸，因此給出同樣的結果。

在該物質中加入少量30%的乙胺水溶液，然後在水浴中蒸乾。白色的晶狀殘留溶於氯仿中，並轉移到一個試管中小火加熱。氯仿首先蒸乾，然後殘留的固體分解釋放出氣體並升華成漂亮的黃色晶體到試管內壁上。試管中所有的物質接下來重新溶於熱的甲醇中。通過再冷卻析出熔點為224-225℃細小的無色晶體，其難溶於乙醇，也因此具有間半蒎酸乙醯胺的性質。

將該晶體的母液濃縮後產生了第二次沉積下來的晶體，並被鑑定為第一次的晶體，因為兩者具有相同的熔點。

最後的甲醇母液蒸乾後，剩餘一點殘留物，其與前面晶體的熔點也很接近。

我當時在所有的組分都找不到一點鄰半蒎酸乙醯胺的蹤跡，因此，我覺得可以確定這最後幾步操作只能產生間半蒎酸乙醯胺，而由此證明間半蒎酸是去甲基－克拉立定氧化的唯一產物。最後的結論便是，與克拉立定中類似，最後的四個甲氧基對稱分布在兩個苯環的母核中，這兩個母核氧化都得到同樣的二甲氧基鄰苯二甲酸。

碘氧化去甲基-克拉立定.

脫氫-去甲基-克拉立定

尋找去甲基-克拉立定中碘的醇溶液的相對組成是否和其他類似的生物鹼如四氫小檗鹼、紫堇鹼、克拉立定一樣，以及它是否失去3個氫原子來轉變成氫碘鹽酸中的脫氫鹼是一項有趣的研究。

我的操作步驟跟上述三種情況完全一致【16】：

0.2 g 去甲基-克拉立定

0.4 g 碘

7 mL 乙醇

置於密封試管中並在水浴加熱2小時。通過冷卻得到氫碘鹽酸和新生成鹼的高碘化物的混合物，其難溶於醇。試管打開後，其內容物首先與濃的碳酸氫鈉水溶液一起加熱，然後再與硫酸溶液加熱。過量的碘被消除掉，而脫氫-去甲基克拉立定的氫碘酸鹽通過再次冷卻得到亮黃色的沉澱。該沉澱過濾後在40%乙酸中重結晶。產物具有絕對的純度，產率近乎理論值。

脫氫－去甲基克拉立定的氫碘酸鹽呈細針狀黃色結晶，熔點為252.5℃。該化合物幾乎不溶於水，極易溶於稀乙酸中，極難溶於醇（與脫氫－克拉立定的氫碘酸鹽不同，後者易溶於醇）。

元素分析

脫氫-去甲基克拉立定的鹽酸鹽。該化合物的製備是通過在氫碘酸鹽的沸水懸濁液中加入足夠量的氯化銀，然後加熱並強力攪拌。接著將熱的反應混合物過濾並水浴將溶液蒸乾。殘留物在熱水中重結晶得到黃色細針狀晶體，熔點220 ℃。

脫氫-去甲基克拉立定的硝酸鹽。該化合物是通過氫碘酸鹽和硝酸銀的複分解反應得到的。其在水中長出黃色稜狀晶體，熔點為261 ℃。

元素分析

脫氫—去甲基克拉立定的苦味酸鹽。該化合物是通過將其鹽酸鹽溶於醇中，並加入苦味酸的醇溶液從而形成沉澱來得到的。該沉澱通過過濾，並用少量水和醇來洗，最後在5%的醋酸中重結晶得到黃色針狀晶體，熔點為255 ℃，不溶於苯或二甲苯，難溶於水或醇。

自由鹼。由於是季銨鹽，脫氫-去甲基克拉立定的鹽既不能被氨水也不能被鹼金屬的碳酸鹽分解。而在苛性鹼的作用下，他會發生進一步的轉化，這一點我待會會提到。在所有情況下，它們的表現完全與小檗鹼、脫氫紫堇鹼以及脫氫克拉立定一致。

通過將新沉澱出的氧化銀作用於鹽酸鹽的溶液中，我可以製備得到脫氫－去甲基克拉立定的水溶液。

該溶液進行的是一個強鹼性的反應。如果將其蒸乾，將得到無定形的殘留物。該殘留物再次溶於醇中，並加入乙醚，會得到沉澱，熔點約為175℃，然而我無法得到該化合物的晶體。

接下來的兩個組合更加穩定，即脫氫-去甲基克拉立定與氯仿或丙酮的組合物，也就是小檗鹼所得到化合物的類似物。

脫氫-去甲基克拉立定與氯仿的組合

大約0.1 g 脫氫-去甲基克拉立定的硝酸鹽與2 mL氯仿置於試管中。然後加入足夠量的20%苛性鉀溶液並劇烈攪動幾分鐘直至完全溶解。接下來將試管中的物質倒入圓底皿中並水浴加熱蒸發掉多餘的氯仿。冷卻後就得到了二者組合的晶體；將其過濾並水洗，最後用乾燥器乾燥。我們通過將其在氯仿中得到新的晶體的方法來最終純化該產物。其為黃色針狀，細短晶體，熔點為215℃

脫氫－去甲基克拉立定與丙酮的組合

該產物的獲得與上述完全一致，只是將氯仿用丙酮替代。通過在丙酮裡結晶，最終獲得了深黃色聚集且呈星狀的晶體，熔點為150 ℃。

氫氧化鉀對脫氫-去甲基克拉立定的作用

氧化-脫氫-去甲基克拉立定

J. GADAMER【17】在1905年實驗發現，當小檗鹼的鹽與苛性鹼一起加熱時，其會轉化成兩個新的形態，方程式如下：

2 C20H19NO5（小檗鹼）＋H2O ＝ C20H19NO4 ＋ C20H17NO5 ＋2 H2O

C20H19NO4是一個三級鹼；Gadamer 將其命名為脫氫小檗鹼；C20H17NO5被鑑定為氧化小檗鹼，因為PERKIN【18】曾用高錳酸鉀氧化小檗鹼得到過該化合物。

Gadamer對該反應機理的解釋是假定小檗鹼以醛（I）的形式出發, 然後在強鹼的影響下經歷Cannizarro歧化反應，接著通過水解而分解得到一分子醇（II）和一分子相應的酸（III）。這兩個產物都不穩定，都失去了一分子水，前者得到脫氫小檗鹼（IV），一個三級鹼；而後者得到氧化小檗鹼（V），一個中性化合物：

我發現脫氫-去甲基-克拉立定的鹽，在面對苛性鹼時，與小檗鹼的表現完全一致。其產生了一個新的鹼，且不是季銨鹽，同時產生了一個與氧化小檗鹼類似的中性的物質。該反應的機理如下圖所示：

為了實現這一分解反應，我進行了如下操作：0.2 g 脫氫-去甲基-克拉立定的鹽酸鹽或硝酸鹽溶於5 mL水中，然後加入2 mL 20%的苛性鉀水溶液。該反應溶液呈變成淡紅色，但是保持澄清。這僅僅是剛開始的一段休眠期，接下來用水浴輕微加熱它就會形成棕色沉澱。該沉澱的分離是通過過濾和水洗得到的，因為其不溶於水。其熔點大概在195℃，並且不會重結晶。它具有鹼性且形成黃色針狀的鹽酸鹽晶體後熔點為212 ℃。我手頭只有非常少量的該化合物，因此不能進行深入的研究，但是我確信它就是脫氫鹼VI，即脫氫小檗鹼。

氧化－脫氫－去甲基－克拉立定（結構式VIII）

上述鹼的鹼性濾液是完全澄清的；它很可能含有酸VII的鉀鹽。如果我們將其在水浴情況下濃縮的話，它會很快形成沉澱；如果我們將其酸化或蒸乾也會得到同樣的結果。所有獲得的部分都不溶於水和鹼性溶液，並且都包含同樣的酸VII的內酸酐，即氧化－脫氫－去甲基－克拉立定。仔細用水清洗，然後在苯或二甲苯中重結晶，其形成了黃色細稜狀晶體，熔點為190℃。它與氧化小檗鹼的相似關係使其具有如下性質：

在熱的醇、苯以及二甲苯中能夠適當溶解，在熱的乙酸中易於溶解，而在乙酸酐中更加易於溶解；它幾乎不溶於水、石油醚以及鹽酸。而50%的熱硫酸可以較難的溶解該化合物；如果我們在該溶液中加入一滴硝酸的話，它會變成紫色。該反應與生成氧化小檗鹼的反應完全一致，唯一不同的是在加入水之後該反應的顏色消失了。

元素分析

與氧化小檗鹼相同，氧化－脫氫－去甲基－克拉立定在乙酸特別是熱的乙酸酐中易於結晶。然而它也似乎同時進行了轉化反應；原來的淡黃色稜狀晶體被幾乎完全無色的極細針狀所替代；熔點也上升至190 ℃到195 ℃。該物質的組成（110℃乾燥直至重量穩定）似乎也產生了變化，如下面的兩項元素分析所示：

這些數字大致與氧化－脫氫－去甲基－克拉立定的單乙醯化產物所需要的含量相一致，

C21H21NO5（COCH3）: C = 67.48%

H =5.62%

然而，沒有深入的研究很難最終確定該衍生物的組成。

格氏試劑作用於脫氫－去甲基－克拉立定

FREUND和H. BECK【19】發現將小檗鹼的鹽與有機鎂試劑反應會得到二氫小檗鹼的衍生物。例如，與甲基碘化鎂反應方程式如下：

鑑於脫氫－去甲基－克拉立定與小檗鹼的相似之處，很可能第一個鹼的幾個鹽的組成相同，並且在甲基碘化鎂的影響下生成甲基化的鹼（IX），該鹼我們也可以通過克拉立定的還原或者脫氫－克拉立定的氧化得到。

0.5 g 鎂

3 g 碘化鉀

50 mL 乾燥的乙醚

混合在一個小燒瓶裡並接上冷凝回流管。該反應在常溫下已經開始，我們最後水浴加熱了一小會，然後等到所有的鎂都溶解之後，我們將該溶液加入另一個含有0.5 g碘化脫氫－去甲基－克拉立定和20毫升乾燥乙醚的燒瓶中。我們將其加熱回流一天。加入幾滴吡啶會使反應更容易進行。我們然後在反應中加入水並攪拌，使得新的鹼能夠游離出來，接著用乙醚萃取。乙醚相加入稀鹽酸並攪拌，接著蒸乾。殘留物在40%的鹽酸中重結晶，其熔點為120 ℃並確定是鹼IX的鹽酸鹽。

該鹼本身在甲醇中很難結晶。它呈黃色，熔點大約為180℃。

很遺憾的是，上述兩個產物（鹽酸鹽和游離鹼）的產率都非常低，所以我無法完整研究這類化合物，也無法進行分析。為了確定他們的性質，我必須局限於將其在一定量的碘和乙醇中氧化。也因此我得到了一些更容易純化和表徵的物質，並發現它們與Pictet和Malinowski的脫氫－克拉立定的鹽是一致的。於是我得到了關於去甲基－克拉立定組成的新的證據。

下方的圖表給出了這幾個鹼的氫碘酸鹽和苦味酸鹽熔點的測試對照。

I和IV的鹽混合之後顯示的熔點也分別為266℃和243℃，因此證明它們完全一致。

硝化罌粟鹼

HESSE【20】已經完成過罌粟鹼的硝化。該學者獲得了一個單硝化的衍生物，熔點為185℃；他沒有鑑定出硝基所在的位置。這個問題僅在1904年由R. PSCHORR【21】得到了確定，其展示了硝化罌粟鹼的如下信息：

1. 通過高錳酸鉀的氧化得到6-硝化藜蘆酸（I），熔點為188-190℃，且其組成之前已經由他自己鑑定了【22】；

2. 通過將苛性鹼作用於其碘化鉀獲得6-硝基-高藜蘆醚（II），熔點為118℃，且其組成之前已經由H. COUSIN鑑定【23】。

對於製備硝化罌粟鹼，我參照了Pschorr4的實驗方法。

將20毫升密度為1.40的硝酸通過在冰和鹽浴裡冷卻至0-5℃，在持續攪拌下，我們加入3 g研細的罌粟鹼的粉末，然後我們將所有的反應物倒入冰水中。硝化罌粟鹼的硝酸鹽沉澱下來呈橙黃色晶體。我們將其過濾分離，水洗，然後在水浴加熱的情況下加入稀釋的氨水使其分解。再次過濾，用水和少量醇來洗滌游離鹼，並在乙酸乙酯中重結晶得到產物，熔點為185℃。

硝化罌粟鹼的還原

氨基－四氫罌粟鹼

在20 ℃水浴中將錫顆粒加入50毫升濃鹽酸。當其脫氫能力活化之後，我們通過多次少量加入3 g硝化罌粟鹼；繼續加熱反應5小時，如有必要，再加入適量錫顆粒或酸，然後將反應物冷卻。第二天，我們用等體積的水來稀釋酸溶液；氨基－四氫罌粟鹼的氯錫酸鹽逐漸沉澱直到近乎完全析出得到無色針狀結晶。將其過濾，並用儘可能少的水清洗，接著將過濾物溶於約200毫升沸水中並通入硫化氫直至錫全部析出。再次過濾，並用熱水仔細清洗硫化錫，最後蒸乾濾液得到的殘留物是幾乎純的氨基－四氫罌粟鹼的鹽酸鹽。我們將其置於50%的鹽酸中重結晶得到了漂亮的立方晶體，其易溶於水，難溶於鹽酸，熔點為237℃，產率85%。

從氯化錫的濾液中還獲得了少量的鹽酸鹽（伴隨一些其他的還原產物），如果我們將其蒸乾，並重新溶於約1升的沸水中，然後和上面一樣通過硫化氫得到分解，再將產物通過錫和鹽酸可進行新的還原反應。

氨基－四氫罌粟鹼在空氣中快速變色並非常不穩定。

硝化四氫罌粟鹼

將0.2 g 四氫罌粟鹼的鹽酸鹽溶於2毫升冰粗醋酸中；然後用冰將其徹底冷卻，接著一次性加入1毫升密度為1.40的硝酸和1毫升冰醋酸的混合物，並劇烈攪拌，反應溶液的顏色逐漸變成越來越深的紅色。在顏色徹底變深之前，我們在反應溶液中加入幾片冰並攪拌來終止硝化反應。獲得的硝化四氫罌粟鹼的硝酸鹽呈大片狀。該化合物純度一般，或多或少有一些更進一步的硝化反應或氧化反應的副產物，我們可以將其在水中結晶來純化，或者將其轉化成鹽酸鹽更好。因此，我們將該化合物的硝酸鹽與20%碳酸鈉水溶液在水浴中加熱，生成的游離鹼快速過濾，用少量水清洗，然後溶於必需量的3%熱醋酸中。冷卻後，其產生白色針狀鹽酸鹽。我們將其在水中進行進一步的重結晶來純化該產物，徹底去除了所有其他的副產物。其熔點為228 ℃。該化合物不含結晶水，也幾乎不溶於濃鹽酸。

分析

游離的硝化－四氫罌粟鹼是通過將其硝酸鹽或鹽酸鹽在碳酸鈉溶液中分解得到的，它在空氣中不穩定，很快會變色。其熔點為140℃，易溶於氯仿。通過將其氯仿溶液（含有1 g鹼）一點點倒入含有5 g氯化亞錫和10 g濃鹽酸的混合物中，並水浴加熱來進行還原反應。氯仿在每次加入後都會沸騰並蒸乾，同時我們獲得了一個澄清的溶液，並且在冷卻後沒有形成沉澱。通過加入氫氧化鈉使其過飽和，並用乙醚提取2-3次。乙醚相中接著加入鹽酸並攪拌後在水浴中蒸乾。殘留物在50%鹽酸中重結晶得到獲得漂亮的立方晶體，熔點為237℃。通過其性狀和所有性質對比，該鹽與前面提到的氨基－四氫罌粟鹼的鹽酸鹽完全一致，而後者之前是直接通過硝化罌粟鹼在錫和鹽酸作用下得到的。不同出處的這兩個鹽混合後熔點仍為237℃，與它們單個的一致。

這一一致性源於硝化－四氫罌粟鹼的組成，上述化合物中硝基的位置與硝化罌粟鹼本身的硝基位置是一樣的。而我們對罌粟鹼和四氫罌粟鹼的硝化反應中，兩種情況下，都是藜蘆醇核心6位氫原子被硝基取代了。

硝化－四氫罌粟鹼是一個次級鹼，接下來我們展示其兩個容易轉化的衍生物：

亞硝基－硝化－四氫罌粟鹼

我們製備該亞硝酸胺的方法是將硝化－四氫罌粟鹼的鹽酸鹽溶於水，冷卻，並剛開始加入足夠量的鹽酸，然後計算量的40％亞硝酸鈉的水溶液。該亞硝酸胺沉澱出來，我們將其過濾並用水洗，然後在醇中結晶，形成無色短的稜狀晶體，熔點為176℃。該反應實際為Liebermann反應。

乙醯基－硝化－四氫罌粟鹼

0.5 g 硝化－四氫罌粟鹼的鹽酸鹽與50毫升甲苯的懸濁液置於小燒瓶中用明火加熱回流，然後加入一試管的氯化鈣。我們一點點的加入過量冷的乙醯氯。鹽酸鹽慢慢開始溶解，並放出氯化氫氣體。約四小時後將反應終止, 並將熱的甲苯溶液過濾後倒入大大過量的石油醚中。該乙醯化產物得到沉澱，我們將其脫水，並用少量的石油醚清洗，然後置於多孔盤中乾燥並在稀的乙醇或稀醋酸中重結晶得到極淡黃色的針狀晶體，不溶於水，熔點為191℃。

分析

硝化－四氫罌粟鹼與乙縮醛的縮合反應

1 g硝化－四氫罌粟鹼的鹽酸鹽與10毫升濃鹽酸和20毫升水混合與燒瓶中並水浴加熱回流。然後逐量加入大大過量的乙縮醛並加熱回流2 h。混合物變成淺褐色，但仍有鹽沒有完全溶解。通過冷卻後該鹽再次幾乎完全沉積。它的所有性質，尤其是與亞硝酸鈉反應產生亞硝酸胺，表明該鹽是沒有轉化的硝化－四氫罌粟鹼的鹽酸鹽。

在過濾完該鹽的濾液中僅有少量有機物質。在其中加入氨水，我們僅僅獲得了硝化－四氫罌粟鹼的沉澱。

因此該鹽並沒有與乙縮醛發生縮合反應。我做了很多其他的嘗試，包括能做到最好的各種經驗條件（優化鹽酸的濃度、加熱的時間等等），在乙酸介質中反應，甚至在氫氧化鈉的鹼性條件，結果都是陰性的。因此提出如下的結論：硝基的存在與已知的其他情況一樣，使得分子不能發生新的環化反應。

氨基－四氫罌粟鹼與乙縮醛的縮合反應

這個反應也和之前的反應條件類似，即將1 g氨基－四氫罌粟鹼的鹽酸鹽與2毫升濃鹽酸和5毫升水置於燒瓶中水浴加熱回流。然後在半小時內緩慢加入2 g乙縮醛，反應溶液的顏色慢慢加深。冷卻後，沒有任何產物沉積。於是加水稀釋該溶液，並加入碳酸鈉使得該鹼得到沉澱並用乙醚萃取。乙醚相接著用硫酸鈉乾燥，然後通入乾燥的氯化氫氣體使其產生黃色沉澱並過濾。但是該化合物在溼空氣中易潮解，因此難以保存。我無法獲得它的理想狀態來進行化學分析。該物質極有可能是氨基－紫堇鹼的鹽酸鹽。

它實際上含有一個NH2基團，並且顯示與氯仿和乙醇鉀生成胩的反應。而且它在與b-萘酚重氮化產生了漂亮的紅色。在該反應中，乙縮醛僅僅與氨基－四氫罌粟鹼中的NH反應，而沒有與NH2反應，其餘產物的我們也可以預測到。

通過與碳酸鹼的作用，該鹽酸鹽形成了一個非常不穩定的鹼。

由於該鹼以及其鹽酸鹽沒有給出什麼優越的性質，我不得不放棄對它的深入研究，而且沒有沒有其它方法來消除氨基並由此可能得到紫堇鹼。

我按照FRIEDLANDER【24】的方法在水溶液中進行了該鹽酸鹽的重氮化反應，並將產物倒入含有氯化錫的冷蘇打水溶液中。接著將其加熱到接近沸點，我僅僅發現了非常少的氮氣釋放出來。冷卻後，其沉積出少量的鹼性物質，但是樹脂粘稠狀，因此無法通過結晶來純化該物質。在這種情況下，我無法成功分離到一個確定的物質來與紫堇鹼做比較。

UNI－GE SCIEN

1071590179

製版人：小嫻子

注釋詳細

[1]Berzelius Tabresbericht I, 220 (1826)

[2]Berichte, 46, 2688.

[3]Berichte, 44, 2030.

[4]Berichte, 44, 2480.

[5]Berichte, 37, 4673. (1905)

[6] Journ.Chem. Soc. 95, 1614.

[7] Journ.Chem. Soc. 65, 57 (1894); 67, 17 (1895).

[8]Berichte, 37, 4673. (1905)

[9]Berichte 37, 1932 (1904)

[10]詳見Kay 和Pictet. J. Chem. Soc.

[11] J.Chem. Soc. 95. 1614.

[12]亞甲基-四氫罌粟鹼這個名字實際是在其結構及與克拉立定的關係確定前就已經取的。

[13] Chem.Soc. 65. 57 (1894); 67, 17 (1895).

[14]Berichte 46, 2695 (1913).

[15]Monatshefte 9 762 (1888).

[16] E.Schmidt, Archiv. der Pharm. 232, 144(1894). Zigenbein,Archiv. der Pharm. 234, 505 (1896). Pictet&Malinowski, Berichte 46, 2694 (1913).

[17]Archiv. Der. Pharm. 243, 34 (1905).

[18] J.Chem. Soc. 57, 1085 (1890).

[19]Berichte 37, 4673 (1905).

[20] Hesse.Annalen Suppl., 8, 202.

[21]Pschorr. Berichte 37, 1932 (1904).

[22]Pschorr. Berichte 327, 3405 (1900).

[23]Cousin. Ann. Ch. Phys. (7) 13, 545(1898).

[24]Berichte 22, 587.