文 | 陳翔天
2020年4月26日，NMPA官網發布了國家藥品監督管理局會同國家衛生健康委員會組織修訂的新版《藥物臨床試驗質量管理規範》，並預計2020年7月1日起施行。新版共2.4萬字的GCP內容對比03版約9千字的內容，產生了哪些值得注意的變化呢？本文就新版GCP的結構調整和內容進行了剖析，歡迎討論。
影響一：藥物臨床試驗規範化落實「有法可依」
01
強調受試者權益至上
新版GCP第三章確定了倫理委員會的職責與權力，第十二條明確指出「倫理委員會的職責是保護受試者的權益和安全，應當特別關注弱勢受試者」，同時確認了倫理委員會有權暫停或終止未按照相關要求實施的，或者受試者出現非預期嚴重損害的臨床試驗的權力。
倫理委員會應當審查的九類文件中，明確指出了包括招募受試者的方式和信息、提供給受試者的其他書面資料以及包含受試者補償信息的文件等，同樣強調了應該把受試者的權益擺在首位。
反應在實際操作中，可能會直接表現在倫理上會審查對試驗方案安全性和受試者權益相關文件的審查力度的加大，研究者對患者的知情同意過程更加細緻。申辦方徹底落實免費為受試者提供臨床試驗藥品及支付任何與臨床試驗相關的檢測費用。
03版GCP的對應的第三章被命名為「受試者的權益保障」，其內容同樣也是對倫理委員會這一重要角色組成、職責和權力的闡述，與新版GCP第三章描述對象完全一致。
結合新版GCP出現的多處出於保護受試者權益的文本性修改，筆者認為此次章節名稱的改動可能體現了新GCP希望強調對受試者的權益保護是體現在整個臨床試驗的過程中的，倫理委員會在其中扮演了最為重要的一個角色但絕不是唯一的角色，申辦者與研究者同樣必須具有明確的保護受試者權益的意識。
當然新GCP如此設定章節名也可能只是單純借鑑了ICH-GCP E6(R2)的第三章節IRB/IEC的設定，並無太多深意。
另外值得注意的是，新版GCP明確指出倫理審查的全部記錄包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交的文件、會議記錄和相關往來記錄等，所有記錄應當至少保存至臨床試驗結束後5年，這一點延續了03版中對各項會議及決議書面記錄保存時長的規定，長於ICH-GCP E6(R2)要求的3年。
02
加強採集標本的管理規範化
新版GCP第三十七條明確指出「禁止實施與倫理委員會同意的試驗方案無關的生物樣本檢測（如基因等）。臨床試驗結束後，剩餘標本的繼續保存或者將來可能被使用等情況，應當由受試者籤署知情同意書，並說明保存的時間和數據的保密性問題，以及在何種情況下數據和樣本可以和其他研究者共享等」。這一點的提出可能與前兩年報導的多家企業與機構捲入人類遺傳資源洩露一事不無聯繫，臨床試驗中發生的違規採集標本和傳遞標本事件已經造成了一定的社會影響，成為了一個亟待規範化的問題。
時間線上往前追溯，國務院辦公廳早在1998年就轉發施行了《人類遺傳資源管理暫行辦法》，在此文件基礎上誕生的《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》也已於2019年7月1日開始施行，近年來國家對有效保護和合理利用我國人類遺傳資源無疑是越來越重視的。
體現在臨床試驗領域，對於有外資背景的申辦方或CRO等參與的臨床試驗，獲取遺傳辦審查合格的批件是項目通過倫理審查的重要前提。此條規範出臺後，可以預見的是遺傳辦對於外資參與的臨床試驗批准將會更加謹慎，項目啟動後實際操作過程中對採集標本對象的知情同意過程也將更為規範。
03
目錄的精簡——向國際靠攏
與03年的目錄結構相比，新版GCP目錄章節由十三章減少為了九章。在保留了總則以及研究者和申辦者等臨床試驗過程中重要角色相關內容的基礎上，對其餘多項章節進行了刪改整合。
2017年中國加入ICH提交的是「有條件加入ICH的申請」，這意味著中國各項法規是在一個緩衝時間中逐漸達到ICH的所有要求的長期過程，新版GCP的目錄結構與ICH-GCP E6(R2)設置十分近似可能也是標準在慢慢貼近的一種體現。
另外一個值得關注的點是術語章節位置的大幅提前。在03版GCP中，術語部分內容出現在第十三章附則中，共計19條用於解釋規範的用語含義說明。而在新版GCP中，術語及其定義部分內容被提前到了第二章，刪去了諸如「知情同意書」、「協調研究者」以及「監查員」等詞，同時新增了「獨立的數據監查委員會」、「弱勢受試者」以及「直接查閱」等詞語，部分術語的定義存在比較明顯的直接從ICH-GCP E6(R2)術語表翻譯而來的痕跡。
這種術語章節前置的排版能夠直接幫助讀者在完全理解規範涉及用詞的基礎上，更好地理解後續數量繁多的各類條文。
影響二：更考驗受試者招募實力，提倡「與時俱進」的數位化系統部署
04
更看重研究者入組足夠數量受試者的能力
新版GCP第十七條包括有「研究者在臨床試驗約定的期限內有按照試驗方案入組足夠數量受試者的能力」，看到這可能不少CRA和CRC都頗有感觸，想起了自己負責的中心被分配到了巨量的入組指標，但是可能礙於方案入組條件比較苛刻，中心就診患者少或是研究者出診實在太忙等原因，中心入組人數遲遲不能達到被分配的數量，自己更是為了入組目標每天焦頭爛額。
第十七條的寫入意味著不少中心在關閉臨床試驗階段時實際入組人數與方案預計人數差額較大的問題已經引起了重視，這對於保障臨床試驗的順利進行無疑是件好事，解決這個問題需要對研究者按照方案入組受試者的能力進行評估。
那麼這條規範真的能夠助力解決中心入組慢入組難的問題嗎？目前看來這種對入組能力的考察沒有比較直觀量化的辦法，或許大多數研究者按照方案入組受試者的能力仍舊只有在整個試驗正式啟動後，經申辦方統計分析各中心每月入組數才能有比較直觀的體現。
05
強調電子數據管理系統使用保證數據質量
新版GCP第三十六條對於申辦方使用的電子數據管理系統的可驗證性，完整操作流程培訓，修改權限的授予以及數據安全等問題提出了規範性說明，明確指出數據修改過程應當有完整記錄，強調了數據記錄的完整性和安全性。
原文中對於臨床試驗產生的數據由紙質載體發展到系統集中管理一過程使用了「計算機化」這個詞語來進行描述，在高質量要求的臨床試驗中採用數位化系統進行數據管理已經成為了一個必然的發展趨勢。
這一部分相較03版屬於完全新增內容，但更多是因為電子數據管理系統在我國臨床試驗起步階段的使用並不多見。近年來開展的臨床試驗中對於EDC系統的使用已經極為廣泛，許多申辦方和CRO公司對於自家所使用的EDC系統早已撰寫了完備的SOP，數據錄入與修改過程在項目初始便已對相關人員進行了嚴格的培訓。
電子數據管理系統部分內容的新增對於經驗豐富的數據錄入者而言，並不是需要重新學習的陌生規範，操作者更多的注意力應該被放在對SOP的嚴格執行層面上以保證數據的高質量。
總而言之，電子數據管理系統部分內容的新增更像是新GCP順應當今數位化技術發展潮流所添加的一種 「與時俱進」性質的規範性成文。
最後
從結構和內容上的改動綜合來看，新版GCP結合近年來臨床試驗中產生的實際問題，對於03版定義不夠明確的點進行了強調性說明，對於無相關內容的部分進行了成文規範，要求臨床試驗的參與各方保證數據的真實性、可追溯性和安全性，切實提高臨床試驗的質量。