折磨霍金多年的「漸凍症」,科學家發現了一種基因突變對這種疾病有...

2020-11-24 騰訊網

哥倫比亞大學的科學家們對一種名為TBK1的基因突變如何導致肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)提供了新的見解。ALS是一種進行性神經退行性疾病，會奪走患者的行動、語言能力，並最終奪走他們的生命，大名鼎鼎的已故物理學家霍金就患有這種疾病。

研究人員發現，TBK1中與ALS相關的突變對經基因改造後出現類似ALS症狀的小鼠的疾病進展既有積極影響，也有消極影響。

這些發現發表在3月27日的《神經元》雜誌上，為肌萎縮性脊髓側索硬化症的治療提供了遺傳學和機械學上的見解，可能會為肌萎縮性脊髓側索硬化症的治療提供新的策略。

「找到治療ALS的最大挑戰之一是利用遺傳數據來了解這種疾病的潛在機制。」 該研究的主要作者、哥倫比亞大學莫蒂默·B·扎克曼大腦行為研究所的首席研究員湯姆·馬尼亞提斯博士說，「例如， ALS等神經退行性疾病涉及多種細胞類型，這些細胞類型隨著疾病的進展而不斷變化，因此在疾病早期有益的藥物可能在疾病後期反而有害。」

「我們的研究揭示了ALS遺傳和其機制之間的複雜關係，並強調了在開發安全和有效的藥物治療這種疾病方面的挑戰。」哥倫比亞大學瓦格洛斯學院的Isidore S. Edelman生物化學教授Maniatis博士評論道。

ALS是一種脊髓疾病，它可以由運動神經元(脊髓內驅動運動的神經細胞)中錯誤摺疊的蛋白質的積累引發。

人類的TBK1基因是已經發現的與ALS相關或導致ALS的25多個基因之一。TBK1在多種細胞功能中發揮核心作用，包括自噬，這是一個去除錯誤摺疊的蛋白質、受損的細胞碎片和細菌病原體的過程。TBK1也需要抗菌幹擾素的反應，它保護細胞免受細菌和病毒感染。

「TBK1幫助細胞清除錯誤摺疊的蛋白質團，保護身體免受病毒和細菌的入侵。」瓦萊裡婭·熱比諾博士說，她是Maniatis實驗室的副研究員，也是這篇論文的第一作者。「由於某些TBK1突變的個體有ALS，我們希望對這些突變如何在疾病過程中影響脊髓的細胞功能有一個深入的、機械的理解。」

與傑克遜實驗室合作，Maniatis和Gerbino在小鼠體內插入了導致TBK1突變的ALS。這些小鼠沒有表現出運動神經元疾病的跡象。

「這並不奇怪，因為迄今為止，其他ALS研究人員在小鼠身上測試的許多人類ALS突變中，只有少數會導致運動神經元疾病。」 Maniatis博士說，他也是哥倫比亞大學精確醫學計劃(Precision Medicine Initiative)的主任。

為了解決這個問題，研究人員將TBK1突變插入已經建立的ALS小鼠模型:SOD1小鼠。Gerbino博士和朱克曼研究所的合作者隨後跟蹤了這些小鼠的疾病進展。

與只攜帶SOD1突變的小鼠相比，這些新小鼠在疾病進展方面表現出顯著差異。具體來說，這種疾病開始得更早。

「我們發現，與只攜帶SOD1突變的小鼠相比，同時攜帶SOD1和TBK1突變的小鼠出現了更早的運動異常。」Gerbino博士說。「對老鼠的進一步檢查還發現，運動神經元受損和肌肉連接喪失的時間比預期的要早。」

為了進一步研究這一現象，科學家們檢測了另一組SOD1 ALS小鼠，其中TBK1基因只在運動神經元中被刪除，而在脊髓中的其他細胞中沒有。研究小組發現，運動神經元中TBK1活性的缺失會導致這些細胞自噬的缺失。這種損失導致有害蛋白的累積增加，運動神經元過早死亡，神經元-肌肉連接喪失。這些觀察結果表明，早期發病是運動神經元中TBK1丟失的結果。

然而，矛盾的是，疾病的進展在疾病後期減緩，所有細胞中TBK1功能喪失的小鼠比只攜帶SOD1的小鼠和只在運動神經元中刪除TBK1基因的小鼠壽命長25%。

接下來，研究小組精確地研究了TBK1突變如何影響脊髓中的其他細胞。研究人員發現，幹擾素反應在膠質細胞中被抑制，即星形膠質細胞和小膠質細胞。幹擾素反應雖然對健康人的感染防禦至關重要，但如果過度分泌(就像ALS小鼠的情況)，則可能是有毒的，並可引發一系列對運動神經元有害的細胞過程。

「小膠質細胞和星形膠質細胞中TBK1的缺失明顯減少了ALS小鼠脊髓中的幹擾素反應，」 Maniatis士說，他是Evnin Family科學主任和紐約基因組中心的執行長。「這與顯著延長它們的壽命有關。」

Gerbino博士補充說:「我們的研究提供了一個例子，說明如何通過控制一個基因來靶向細胞內和細胞間的多條通路，以及如何在疾病進展的不同階段對ALS患者的這些通路進行修飾是有益的還是有害的。」

Maniatis博士認為，這種基礎性的、以發現為導向的研究將推動治療方向的發展，即把重點放在驅動ALS及其破壞性症狀的潛在機制上。

「所有神經退行性疾病最終都始於基因。」 Maniatis博士說。「隨著我們繼續收集關鍵的基因信息，我們可以識別突變，比如TBK1中的突變，這將提供額外的機制上的見解。這些基因和它們控制的途徑將是開發改變ALS患者生活的藥物的關鍵。」

這篇論文的題目是「運動神經元或所有細胞類型中TBK1激酶活性的喪失對SOD1小鼠ALS疾病的進展有不同的影響。」其他貢獻者包括Esther Kaunga, Junqiang Ye, Daniele Canzio, Sean O』keeffe, Noam Rudnick, Paolo Guarnieri和Cathleen Lutz。

原文來源：https://medicalxpress.com/news/2020-03-scientists-gene-als-mice.html

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