靶向去泛素化或可治療離子通道疾病

2020-11-25 科學網

靶向去泛素化或可治療離子通道疾病

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/11/10 19:51:49

美國哥倫比亞大學Henry M. Colecraft研究組發現，靶向去泛素化可挽救不同運輸缺陷的離子通道病。這一研究成果於2020年11月9日在線發表在《自然—方法學》上。

研究人員開發了工程化的去泛素酶（enDUB），能夠從目標蛋白中選擇性去除泛素鏈，從而拯救長期QT症候群（LQT）和囊性纖維化（CF）背後不同突變離子通道的功能性表達。在LQT 1型（LQT1）心肌細胞模型中，enDUB治療可恢復延遲的整流鉀電流和正常動作電位持續時間。與美國食品和藥物管理局（FDA）批准的藥物Orkambi（lumacaftor/ivacaftor）和Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）組合使用時，靶向CF的enDUB可協同挽救常見的（ΔF508）和耐藥性（N1303K）的CF突變。

 

總而言之，通過enDUB進行的靶向去泛素化提供了一種強大的蛋白質穩定方法，該方法不僅可以糾正由離子通道運輸受損引起的多種疾病，而且還提供了一種用於原位拆解泛素編碼的新工具。

 

研究人員介紹，蛋白質穩定性受損或運輸受損是多種離子通道病的基礎，而且是開發針對其他疾病的通用療法的統一原則。泛素化限制了離子通道的表面密度，但由於其在蛋白穩定中的普遍作用，因此針對基礎研究或治療目的靶向該途徑具有挑戰性。

 

附：英文原文

Title: Targeted deubiquitination rescues distinct trafficking-deficient ion channelopathies

Author: Scott A. Kanner, Zunaira Shuja, Papiya Choudhury, Ananya Jain, Henry M. Colecraft

Issue&Volume: 2020-11-09

Abstract: Impaired protein stability or trafficking underlies diverse ion channelopathies and represents an unexploited unifying principle for developing common treatments for otherwise dissimilar diseases. Ubiquitination limits ion channel surface density, but targeting this pathway for the purposes of basic study or therapy is challenging because of its prevalent role in proteostasis. We developed engineered deubiquitinases (enDUBs) that enable selective ubiquitin chain removal from target proteins to rescue the functional expression of disparate mutant ion channels that underlie long QT syndrome (LQT) and cystic fibrosis (CF). In an LQT type 1 (LQT1) cardiomyocyte model, enDUB treatment restored delayed rectifier potassium currents and normalized action potential duration. CF-targeted enDUBs synergistically rescued common (ΔF508) and pharmacotherapy-resistant (N1303K) CF mutations when combined with the US Food and Drug Administation (FDA)-approved drugs Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) and Trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor). Altogether, targeted deubiquitination via enDUBs provides a powerful protein stabilization method that not only corrects diverse diseases caused by impaired ion channel trafficking, but also introduces a new tool for deconstructing the ubiquitin code in situ. 

DOI: 10.1038/s41592-020-00992-6

Source: https://www.nature.com/articles/s41592-020-00992-6

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