【案例分享】外胚層發育不良

外胚層發育不良（ectodermal dysplasia）是起源於外胚層的器官發育異常性疾病。由於外胚層先天性發育不良，導致皮膚及其附件發育異常，出現皮膚角質化過度，色素沉著，汗腺、皮脂腺、粘液腺發育異常，毛髮結構和分布異常，牙齒發育異常等。至今已報導了200多種病理損害，其中以少汗型（無汗型）外胚層發育不良最為常見。此外有汗型外胚層發育不良、少汗型外胚層發育不良伴免疫缺陷。Rapp-Hodgkin外胚層發育不良和顱骨外胚層發育不良等型亦偶見報導。

外胚層發育不良一般與遺傳因素有關，遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳及伴性X染色體隱性遺傳。

1. 少汗型外胚層發育不良

可為伴性X染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳及常染色體隱性遺傳。其中伴性X染色體隱性遺傳最為常見，約佔65%~75%，主要見於男性，其主要致病基因是位於Xq13.1 的ectodysplasin-A (EDA) 基因，EDA基因突變導致ectodysplasin-A蛋白缺陷引起本病。

ectodysplasin-A蛋白屬於腫瘤壞死因子（tumor necrosis factory，TNF）超家族成員，與細胞間信號轉導有關。其下遊信號傳導至NF-κB抑制劑激酶（inhibitor-κ-bindingkinase,IKK）複合體和κB抑制因子（inhibitor-κ-binding,I-κB）,激活轉錄因子NF-κB。Ectodysplasin蛋白與其受體（ectodysplasin receptor,EDAR）結合，EDAR含有程序性細胞死亡相關序列，通過結合細胞內受體（EDAR-associated death domain, ectodysplasin，EDARADD）轉導信號，可依次傳遞TNF受體相關因子（TNF receptor associated factor， Traf）至信號傳導複合體。Traf激活IKK複合體，IKK再激活NF-κB信號途徑。IKK是一種多功能複合體，包括2個催化亞基IKK-α和IKK-β以及一個調控亞基Nemo（IKK-γ）。被上遊信號激活後，IKK複合體傳遞信號至I-κB。靜止細胞中的I-κB蛋白結合NF-κB,保持其在細胞質內。I-κB的結合可引起聚蛋白化，NF-κB釋放至核酸內，激活目的基因。目前認為，ectodysplasin-A蛋白在外胚層包含毛髮、牙齒及汗腺的正常發育過程中起到了重要作用，ectodysplasin-A蛋白缺陷可抑制外胚層正常發育過程中相關酶的作用並影響外胚層與中胚層中間的聯繫而導致疾病的發生。女性雜合突變攜帶者通常為X染色體隨機失活程度的不同而表現出嚴重程度不同的臨床症狀，個體差異較大。

2. 有汗型外胚層發育不良

又稱Clouston症候群，為常染色體顯性遺傳，由編碼連結蛋白30（connexin 30，Cx30）的GJB6基因突變所致，位於13號染色體。主要表現為甲發育不良、掌蹠角化、毛髮稀疏。而汗腺及皮脂腺功能正常。其男女發病率相似，罕見。

3. 少汗型外胚層發育不良伴免疫缺陷

為伴X染色體隱性遺傳，由位於Xq28 的IKBKG基因突變所致，其表現為外胚層發育不良、反覆感染和異常丙種球蛋白血症，僅累及男性，女性雜合子無明顯的免疫缺陷表徵。

4. Rapp-Hodgkin 外胚層發育不良

可能為常染色體顯性遺傳，由位於3q28的TP63基因突變所致，出生時即可見異常，可見於兩性，是遺傳性的以毛髮改變、唇顎裂、少汗和牙齒缺損為特徵的症候群。

少汗型外胚層發育不良常見的臨床三聯徵為：少毛症、少汗症、牙發育不全。

少毛症常表現為皮膚乾燥而薄，皮膚色澤較為灰白，且頭髮及體毛稀少、生長緩慢。新生兒期可表現為皮膚廣泛脫屑。

少汗症多在生後不久因汗腺明顯減少或缺如導致不能散熱，故表現為不明原因的發熱，在活動、感染、高溫環境中表現明顯不適，嚴重時出現高熱驚厥。

牙齒發育不全主要表現為乳牙和恆牙缺如，或僅有少數。牙胚發育不良，為出現牙前頜骨攝片顯示牙胚缺如，故長大後出現出牙不良，牙齒少，牙冠尖、小，牙釉質發育不良。

此外，外胚層發育不良的典型症狀還包括：面頦中線發育不良，特殊面容為中間內凹的臉型，口唇厚而突出，伴有前突的小下巴。牙槽嵴發育不對稱，早期出現鼻梁下陷呈馬鞍鼻。指趾甲發育不良、粗糙、渾厚，甲板中央凹陷、乾燥鬆脆或脫落，可有慢性增生性甲周炎。另有眼周皮膚皺紋伴持久性色素沉著，支氣管腺體分泌減少引起反覆發作的肺部感染及哮喘樣症狀等。部分可合併中胚層或內胚層發育缺陷，如並指、缺指或多指畸形。少數患兒可因存在免疫缺陷導致反覆化膿性細菌或真菌感染而死亡。

目前尚無統一的診斷標準。

（1）對不明原因發熱而一般情況良好，發熱程度與環境溫度有關。不出汗，具有毛髮稀疏、眉毛淡少，皮膚色澤較灰白、乾燥，小下巴等特殊外貌特徵，應考慮本病的可能。

（2）行頜骨X線攝片，如牙胚缺如，可做出診斷。

（3）出汗試驗可協助診斷。

（4）皮膚活檢顯示汗腺、皮脂腺缺如可確診本病

（5）外胚層發育不良相關基因檢測，明確診斷。

表 外胚層發育不良的致病基因及其表型

基因

染色體位置

遺傳方式

表型

EDA

Xq13.1

XLR

Ectodermal dysplasia 1, hypohidrotic, X-linked

GJB6

13q12.11

AD

Ectodermal dysplasia 2, Clouston type

MSX1

4p16.2

AD

Ectodermal dysplasia 3, Witkop type

KRT85

12q13.13

AR

Ectodermal dysplasia 4, hair/nail type

ECTD5

10q24.32-q25.1

AR

Ectodermal dysplasia 5, hair/nail type

ECTD6

17p12-q21.2

AR

Ectodermal dysplasia 6, hair/nail type

KRT74

12q13.13

AR

Ectodermal dysplasia 7, hair/nail type

ECTD8

18q22.1-q22.3

AR

Ectodermal dysplasia 8, hair/tooth/nail type

HOXC13

12q13.13

AR

Ectodermal dysplasia 9, hair/nail type

EDAR

2q13

AR

Ectodermal dysplasia 10A, hypohidrotic/hair/nail type, autosomal dominan;

Ectodermal dysplasia 10B, hypohidrotic/hair/tooth

type, autosomal recessive

EDARADD

1q42-q43

AD/AR

Ectodermal dysplasia 11A, hypohidrotic/hair/tooth type,autosomal dominant;Ectodermal dysplasia 11B, hypohidrotic/hair/tooth type,autosomal recessive

KDF1

1p36.11

AD/AR

Ectodermal dysplasia 12, hair/tooth/nail type

KREMEM1

22q12.1

AD

Ectodermal dysplasia 13, hair/tooth type

IFT122

3q21.3-q22.1

AR

Cranioectodermal dysplasia 1

WDR35

2p24.1

AR

Cranioectodermal dysplasia 2

IFT43

14q24.3

AR

Cranioectodermal dysplasia 3

WDR19

4p14

AR

Cranioectodermal dysplasia 4

WTN10A

2q35

AR

Tricho-odonto-onycho-dermal Dysplasia

IKBKG

Xq28

XLR

Ectodermal dysplasia, hypohidrotic, with immune deficiency

NFKBIA

14q13.2

AD

Ectodermal dysplasia with T-cell immunodeficiency (autosomal dominant)

TP63

3q28

AD

Ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and cleft lip/palate syndrome 3

NECTIN1

11q23.3

AR

Cleft lip/palate-ectodermal dysplasia syndrome

NECTIN4

1q23.3

AR

Ectodermal dysplasia-syndactyly syndrome 1

PKP1

1q32.1

N/A

Ectodermal dysplasia/skin fragility syndrome

診斷鑑別

本病依據臨床表現及特殊外貌，通過X線等檢查與新生兒脫水熱、新生兒敗血症等疾病相鑑別。

1. 新生兒敗血症，雖然有發熱，但有不吃、少動、少哭等中毒症狀和體徵，通過血白細胞、CRP、血培養等檢測可明確。

2. 新生兒脫水熱，臨床上有發熱，與環境溫度高、攝入少有關，一般情況好，經對症治療，體溫很快恢復正常，有出汗現象可鑑別。

患兒女，血液送至北京康旭醫學檢驗所，檢測項目：全外顯子 Slim3 人，臨床關注疾病或基因：外胚層發育不良；

可以解釋患者表型的致病性或疑似致病性變異：

EDAR基因:少汗性/毛髮/指甲型外胚層發育不良，10A 型，常染色體顯性遺傳、少汗性/毛髮/牙型外胚層發育不良，10B 型，常染色體隱性遺傳的致病基因

入選理由:

1.  以下臨床表型與該基因相關疾病表型相匹配：無牙畸形(HP:0000674);外胚層發育不良(HP:0000968);少汗性外胚層發育不良(HP:0007607)。

2.  符合遺傳方式：複合雜合變異檢測。

結果：在受檢者EDAR 基因發現 c.1281G>C(編碼區第 1281 號核苷酸由 G 變為 C)、c.77C>T(編碼區第 77 號核苷酸由 C 變為 T)的複合雜合核苷酸變異，上述變異分別導致第 427號胺基酸由Leu變為Phe(p.Leu427Phe)、第26號胺基酸由 Ala變為Val(p.Ala26Val )，均為錯義變異。上述變異均可能導致蛋白質功能受到影響。具體家系來源驗證情況請參見上表。變異c.1281G>C的致病性尚未見文獻報導；變異 c.77C>T的致病性已經文獻報導，與外胚層發育不良相關，參考文獻：Mutations in WNT10A are frequently involved in oligodontia associated with minor signs of ectodermal dysplasia. PubMed：23401279(參考資料庫：HGMD Pro 及PubMed)。上述變異均不屬於多態性變化，在人群中發生的頻率極低(所參考資料庫：1000Genomes、dbSNP)。EDAR 基因是少汗性/毛髮/指甲型外胚層發育不良，10A 型，常染色體顯性遺傳、少汗性/毛髮/牙型外胚層發育不良，10B 型，常染色體隱性遺傳的致病基因。對於常染色體隱性遺傳的疾病，複合雜合變異可能導致發病。在受檢者EDAR基因所發現的複合雜合變異分別遺傳自受檢者其父母，父母均為雜合子，符合常染色體隱性遺傳方式，以上變異有可能是導致受檢者發病的致病性變異，建議結合受檢者臨床表現進一步分析判斷。

疾病臨床症狀：GCDH

少汗性/毛髮/指甲型外胚層發育不良，10A 型，常染色體顯性遺傳[常染色體顯性遺傳；缺牙症；無牙畸形；小牙畸形；少汗症；少毛症；異質性的；甲發育不良；牙齒形態異常；]

少汗性/毛髮/牙型外胚層發育不良，10B 型，常染色體隱性遺傳[常染色體隱性遺傳；眶周皺紋；缺牙症；無牙畸形；小牙畸形；少汗症；無汗症；少毛症；眼眶周圍色素沉著；異質性的；前額突出；鼻梁凹陷；牙齒形態異常；厚嘴唇]；

一代測序驗證結果:

1. 治療原則：到目前為止尚無有效治療方法，主要對症治療。

2. 治療方案：①避免環境溫度過高②給予含石蠟油的滴鼻劑滴鼻，以溼潤鼻咽部黏膜。③皮膚護理，預防感染，局部可塗維生素A軟膏④長大後帶假髮，安裝義齒，牙體種植、咬合關係重建及整容。

3. 基因治療新進展：2016年6月13日，由美國Edimer公司自主研發的重組蛋白EDI200,作為治療X連鎖少汗型外胚層發育不良的新型藥物，獲得了進入美國FDA認定的快車道程序。重組蛋白EDI200ectodysplasin-A (EDA-A1)的替代蛋白，可彌補EDA-A1的生成缺陷與EDA-A1 receptor（EDAR)選擇性結合，從而激活外胚層發育的正常信號通路。前期的動物模型試驗已經證實，重組蛋白EDI200可以降低X連鎖少汗型外胚層發育不良的發病率及死亡率。

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