...性命攸關。金力院士為你解讀引領未來的人類表型組國際大科學計劃

如果你的耳垂處有摺痕，說明你很容易患上冠心病；如果一個歐洲的白人朋友耳聹溼潤可能預示著他會有狐臭；如果一個中國人喝酒容易臉紅，那你要注意三件事：你可能易患食管癌、高血壓，而且急性心梗時舌下含服硝酸甘油片的治療效果差……

這些不是「偽科學」，這三個例子恰恰是說明表型與人類健康之間關係的最簡單而典型的例子。

在今天晚上的「未來說·執牛耳者」中，復旦大學常務副校長，中國科學院院士金力現身，為大眾解讀了他擔任首席科學家的市級科技重大專項「國際人類表型組計劃（一期）」項目。

所謂人類表型組計劃，就是要對大規模的人群樣本，開展從微觀到宏觀跨尺度、全周期的人類表型系統精密測量，從而發現基因與人體的各類生物學性狀-即表型之間、以及微觀表型與宏觀表型之間的關聯與相互作用，繼而進一步精確解析表型與健康的關係。

金力用這三個簡單的例子讓人一目了然地就了解到了人類表型組計劃的意義之所在。

一個人的耳垂處有摺痕之所以會容易患上冠心病，是因為研究發現，耳垂摺痕這一外觀表型和冠心病易感性這個疾病表型，都和MRPS22基因位點有關，因此這兩個表型之間就有了關聯。

而第二個例子則是由於ABCC11基因位點同時調控歐洲人的耳聹類型和狐臭，所以兩者之間產生了這樣的關聯；

而如果一個中國人喝酒會臉紅，那麼他可能容易患食管癌、高血壓，而且急性心梗時不能使用舌下含服硝酸甘油片治療。因為，金力課題組的研究發現，東亞人中有36%的人喝酒臉紅，導致「臉紅」這一宏觀表型的內在、微觀表型因素在於——乙醛脫氫酶2的失活。而具有乙醛脫氫酶2失活這一表型特徵的人，又具有食管癌、高血壓的易感性，並且對硝酸甘油片不敏感。因而，從健康管理的角度說，喝酒臉紅的人，平時應該儘量不喝酒，且如果發生急性心梗，常用的舌下含服硝酸甘油片治療對其無效，要換用其他治療方案。

「所謂表型就是生命體的生物特徵。可以說，表型無處不在。」金力舉例稱，以我們每一個人為例，從外表單眼皮還是雙眼皮、鼻子的形狀、膚色的深淺到我們體內心、肝、脾、肺、腎的各種指標，再到我們常見的膽固醇、血脂、血糖、血壓等類生理、生化、代謝指標等都是表型。

所有這些林林總總的表型全部統合起來，就是表型組。用科學的語言講，表型組就是，生物體從微觀-也就是分子組成到宏觀、從胚胎發育到衰老死亡全過程中所有生物特徵和性狀的集合。

基因與環境共同作用決定了人類的表型

金力更進一步解釋，科學研究發現，基因與環境的相互作用共同決定了人類的表型。

從根本上說，科學家希望通過表型組為核心指徵，對人體開展大規模系統精密測量，通過建立微觀表型與宏觀表型的關聯，繪製出人類表型組參比圖譜——這一圖譜相當於為科學家未來探索生命科學「世界」提供了一張「導航圖」。

國際人類表型組計劃倡議就是希望生命科學研究可以從傳統研究範式，走向以數據為引導的研究範式，從基因組為中心的研究範式，走向以表型組為中心的研究範式。

這就好比有了船和導航技術，人類可以走遍世界；有了天文望遠鏡和太空飛行器，人類可以探索宇宙；人類表型組計劃，就提供了這樣一種未來探索人體內部世界的關鍵工具，有了它，人類才能更好地探索生命的「小宇宙」。

金力說：「我們相信，在全世界科學家的共同努力、協同創新之下，一定能夠破解表型組——這一人類健康的關鍵密碼』,為精準醫學、智慧醫療和精準健康管理提供堅實、有效的科學支撐。」

國際人類表型組計劃已醞釀多年並已在快速推進之中

據金力介紹，這個上海市科技重大專項是2017年底獲批的。截至目前，這個大科學計劃正在穩步推進之中。目前，其最重要的工作成果之一就是在張江復旦國際創新中心建成了全世界首個跨尺度、多維度人類表型組精密測量中心，這為我國乃至全球開展表型組研究打造了全世界最先進的工具和平臺。

首批1000個健康自然人，每人測量超過2萬多個表型

據金力介紹，目前核心自然人群隊列的全景測量項目已經全面啟動，即對1000個健康的自然人，每人測20000多個表型。同時，一批應用示範項目也已啟動，將對超過10000人的特定人群進行專門類型，包括針對一些疾病的表型研究。而一些最新研究成果已經發表或即將發表。

如復旦大學的陳興棟對華山醫院的上海老年研究隊列的部分樣本做了分子表型測量，發現血清中穀氨醯胺和O-乙醯糖蛋白兩種代謝物水平升高與五年後老年痴呆發生風險正相關，而穀氨酸、酪氨酸、甘氨酸等5個胺基酸水平與痴呆發生風險負相關。這一成果的意義在於，通過微觀表型精密測量有望發現人體血液中痴呆症的早期診斷表型標誌物，這為易患痴呆症人群的早發現、早幹預提供了新的研究思路。

又如，另一個剛剛發表的成果揭示了，利用中國原創的新技術，證實能夠在血液的游離DNA中發現結直腸癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌等5種常見惡性腫瘤的ctDNA甲基化標誌物，從而實現對癌種的早期精準篩查。對相關血樣的早篩發現比病人的臨床確診提早了4年，這對腫瘤的治療是有很大意義的。

為什麼每個人要測那麼多表型？

我們測量的表型包括人體外觀、體成分與骨密度、皮膚及其附屬器、感官、語音、生物電、心理、人體代謝、中醫表型、睡眠表型等等，同時我們也進行生物樣本的採集。

測量那麼多表型為了更好、更細緻地比較、描繪健康人的表型參比圖譜,從而界定什麼是健康狀態。同時，通過深度測量，發現健康狀態與疾病狀態的表型指標差別——即發現疾病的新的表型標誌物。

平時，可能我們去醫院做血液檢測、尿液檢測，最多也就100多個指標或者幾百個指標。但是一管尿液在我們的平臺可以檢測2000多種生化指標，一滴血我們也能精確檢測出數千種表型指標。

從測量深度上看，不斷力求測得更準、測得更深、測得更全、測得更快，不斷擴大可測量的表型種類。用著名科學家伽利略的話來說就是：「Measure what is measurable, and make measurable what is not so.」——「測一切之可測，並使不可測成為可測」，這也是開展人類表型精密測量的研究者孜孜以求的目標。

曾經束縛了生命科學發展的人體精密測量儀器研發如今與表型組研究正相互促進

金力說，表型和基因是不一樣的。基因是保存和延續生命信息的載體，而表型覆蓋了從微觀到宏觀的全尺度，類型多種多樣，包括核酸、代謝物、蛋白質、細胞、器官到我們的外形體貌，乃至心理、疾病易感性等等。

但是，也是因為表型的這種跨尺度性和複雜性，使得要精密、系統的測量表型要比基因檢測複雜和困難的多。

30年前，由於技術手段不夠發達，生命科學研究在方向選擇時，決定向基因組聚焦：尋找基因與表型的關聯，這就誕生了「人類基因組計劃」。

但是，基因組研究也有很大的局限性，基因組研究無法單獨實現精準解構人類健康原因這一重要任務。

這就需要多維的、跨尺度的表型組研究。而技術的發展，使現在對人類表型組可以進行系統精密的跨尺度測量了。而大規模測量會產生海量的數據，科學家可以藉助大數據科學的方法，對這些數據進行分析，繼而發現還未被人類發現的各種基因-表型-環境之間的關聯機制與相互作用。所以表型組研究是大數據和人工智慧時代的生物學，將支撐我們更加精準地管理和幹預人體的健康。

要把各個尺度、各個類型的人類表型精密測量集成在一個大平臺上完成，這是一項開創性的工作，很多表型可能是第一次有科學家想要去系統、精準的測量。

因此，當下的研究也正推動了人體精密測量技術與設備的自主開發，並取得了一定的成果，甚至帶來了一系列新型設備。比如上海交大生物醫學工程學院殷衛海教授團隊研發了人體螢光測量儀。比如復旦大學他得安教授團隊研發的骨超聲診療儀，通過超聲方式，對骨骼、骨關節有關的表型進行無創檢測，還可以輔助治療。這一設備獲得2019年日內瓦國際發明展金獎。

據介紹，由科技部社發司、中國生物技術發展中心指導，由金力擔任院長的上海國際人類表型組研究院和中國醫療器械產業技術創新戰略聯盟聯合承辦的「人體精密測量專場賽」將於9月亮相第三屆中國醫療器械創新創業大賽。

「表型組」是繼「基因組」之後生命科學研究的又一個 戰略「制高點」，將為科學家探索和破解生命健康信息提供了又一把關鍵「密鑰」，有望成為未來推動生命科學躍升發展、引領國際科技和產業變革的新的動力之源。

作者：姜澎

編輯：吳金嬌

責任編輯：樊麗萍

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