上海新華醫院陳源文團隊:脯氨醯內肽酶基因敲除通過改善肝臟脂肪變性和炎症浸潤減輕高脂飲食誘導的小鼠NAFLD|AME作者面對面

2021-02-12 AME科研時間

所刊雜誌：

Annals of Translational Medicine（點擊查看雜誌詳情與影響因子）

文章標題：

脯氨醯內肽酶基因敲除通過改善肝臟脂肪變性和炎症浸潤減輕高脂飲食誘導的小鼠非酒精性脂肪肝病（Prolyl endopeptidase gene disruption attenuates high fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease in mice by improving hepatic steatosis and inflammation）

在本研究中，我們觀察到脯氨醯內肽酶（Prolyl endopeptidase，PREP）基因敲除減少高脂飲食（HFD）誘導的非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）模型小鼠的體重增加，糖代謝紊亂改善，肝功能損害顯著減輕，肝內脂質沉積減輕，並伴隨促進中性粒細胞趨化和激活的脯氨醯-甘氨醯-脯氨酸（proline-glycine-proline，PGP）-CXCR2軸功能抑制，肝內巨噬細胞和促炎因子的水平下調。因此，我們的數據提示抑制PREP表達或許對NAFLD的治療應用有積極的意義。 

 

NAFLD進展的機制複雜，尚等進一步深入闡明。我們研究發現HFD餵養32周後，與HFD餵養的野生型（HFD-WT）小鼠相比，HFD餵養的PREP基因敲除（HFD-PREPgt）小鼠的體重和附睪脂肪組織指數明顯降低，NAFLD活性評分降低，肝功能（ALT, AST 以及ALP）顯著改善；與HFD-WT小鼠相比，HFD-PREPgt小鼠肝內脂質（甘油三酯和膽固醇）沉積減少，脂質代謝和促炎反應相關基因的mRNA表達水平明顯下調，肝組織CD68或MPO陽性細胞數量均明顯降低。我們進一步證實，PREP基因敲除後，肝內脯氨醯-甘氨醯-脯氨酸（PGP）的濃度顯著下降。PGP可激活CXCR2促進中性粒細胞肝內趨化和激活，後者通過氧自由基和MPO，特別是LCN2，促進單核（巨噬）細胞肝內趨化和激活。單核(巨噬)細胞在NAFLD/NASH進展中扮演重要角色。因此，PREP基因敲除對NASH的保護作用很可能是通過抑制PGP-CXCR2通路進而抑制嗜中性粒細胞實現的。 

 

由此，在HFD誘導的NASH模型中，PREP基因的敲除能改善肝臟脂肪變和炎症反應。PREP在NAFLD/NASH發生發展中的重要作用及相關機制，值得更進一步的研究。（論著中文信息由第一作者整理提供，欲覽英文原文請掃描下方二維碼）

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