肝膽醫生蔣貝格
非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease NAFLD）是由單純性肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎（NASH），最終進展到肝纖維化和肝細胞癌的慢性進展性疾病，肝纖維化和肝癌是導致患者死亡的主要預測指標。隨著肥胖發病率的升高，NAFLD的發病率也逐年增加。然而，目前FDA尚未批准過針對NASH的治療藥物。
Notch是什麼？和NAFLD有什麼關係？
Notch蛋白是一類在發育過程中與細胞分化相關的受體蛋白家族成員[1]，同時也與代謝關係密切。活化的Notch蛋白通過穩定雷帕黴素複合物1（mTORC1），使固醇調節結合蛋白1c（SREBP1c）活性上調，增強肝細胞內甘油三酯的合成[1]，從而促進NAFLD的發生發展。
關於Notch和NAFLD肝纖維化的研究最新進展
近期來自美國芝加哥大學的Zhu[2]團隊的一項研究報導引起了學者們的廣泛關注，NEJM還針對該文發表了一篇clinical implications of basic research的述評。他們的研究顯示抑制Notch信號可能是治療NAFLD肝纖維化的新策略。
在自然條件下，肝細胞分化結束後，Notch信號就失活了，但Zhu團隊發現NAFLD患者和飲食誘導的NASH小鼠肝臟中Notch信號通路明顯上調，更重要的是，敲除NASH小鼠肝臟的Notch可以使肝纖維化得以顯著改善。
既往基於脂肪肝人群的大樣本基因多態性的研究都發現，NASH與肝纖維化存在因果關係[3]。Zhu等在嚙齒類模型中發現，肝臟特異性敲除Notch的小鼠脂肪肝肝、纖維化程度都明顯減輕，而使用缺乏蛋氨酸和膽鹼的飲食誘導的非熱量、非脂肪依賴性的肝纖維化小鼠中，Notch敲除對肝纖維化進程沒有影響。這些數據說明，Notch信號持續激活是NAFLD相關肝纖維化的重要原因，抑制Notch信號能夠減輕肝纖維化。
該研究的局限性
當然該研究也不是那麼完美，研究中對於Notch信號與肝纖維化密切相關的肝星狀細胞活化之間的因果關係並未完全闡明。儘管作者提供了許多數據，說明Spp1蛋白（即骨橋蛋白）表達下調，使肝星狀細胞中膠原和組織特異的金屬蛋白酶1抑制劑（Timp1）的產生減少，可能與之有關。
儘管如此，抑制Notch信號這一治療NAFLD的新策略還是非常具有潛力。Zhu的團隊還研發出一種Notch蛋白的抑制劑——Nicastrin反義寡核苷酸（減少Notch蛋白的表達），動物實驗證實這種抑制劑可以顯著減輕飲食誘導的NASH小鼠的肝纖維化程度。
關於Notch和NAFLD肝纖維化的下一步研究方向
腫瘤幹細胞是腫瘤的前體，在腫瘤發生、發展和復發過程中扮演十分重要的角色。Notch信號通過促進腫瘤幹細胞的發展以及對化療的抵抗來增強腫瘤的惡性行為。抑制Notch信號是否能夠改善肝纖維化相關肝癌患者的預後？是否能夠抑制肝癌的復發？這些都是非常值得關注的話題。
另外，還應關注NAFLD的遺傳易感性。某些自然發生的SNP多態性能夠通過不同的機制加重脂肪肝和纖維化。輕度的Notch信號失活是否能減緩某些特殊遺傳背景的人群脂NASH和肝纖維化的發生和發展呢？
另一方面要考慮的問題是，長時間Notch的下調可能會影響膽道，Notch信號的活化能夠誘導膽管細胞的分化，從而帶來治療風險。或許特異靶向肝細胞的Notch抑制藥物，或者間斷給藥，能夠避免這一風險。
小結
總結一下，就是下調Notch信號是治療NAFLD患者肝纖維化的候選靶標。還需要更多的研究在人體中證實這個假說，以及進一步闡明Notch信號和肝纖維化之間的分子機制。
參考文獻
1. Bi P, Kuang S. Notch signaling as a novel regulator of metabolism. Trends Endocrinol Metab 2015; 26: 248-55.
2. Zhu C, Kim K, Wang X, et al. Hepatocyte Notch activation induces liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Sci Transl Med 2018; 10: eaat0344.
3. Dongiovanni P, Stender S, Pietrelli A, et al. Causal relationship of hepatic fat with liver damage and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver. J Intern Med 2018; 283: 356-70.
4. Eslam M, Valenti L, Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: clinical impact. J Hepatol 2018; 68: 268-79.
5. Zong Y, Stanger BZ. Molecular mechanisms of liver and bile duct development. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2012; 1: 643-55.