7月27日，國際學術期刊Gastroenterology在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）孫兵研究組與北京首都醫科大學賈繼東研究組、南方醫科大學侯金林研究組以及德國海德堡大學Steven Dooley研究組合作研究成果：「ECM1 Prevents Activation of Transforming Growth Factor beta, Hepatic Stellate Cells, and Fibrogenesis in Mice」。該研究揭示了胞外基質蛋白在維持肝臟穩態以及抑制星狀細胞活化過程中的重要功能以及分子機制。
肝纖維化是一個動態的肝臟受損修復過程，類似於傷口修復反應，主要表現肝內膠原蛋白異常增多和細胞外基質過度沉積，是發展至肝硬化、肝癌的前期疾病。任何一種導致肝臟長期、慢性損傷的因素都會誘導出這種修復反應。中國是肝病大國，約有1億人感染B肝病毒（Hepatitis B virus），1500萬感染C肝病毒（Hepatitis C virus）。同時還有大量的病人遭受酒精肝和非酒精性脂肪肝引起的肝纖維化和肝硬化困擾。肝纖維化的發生不僅有可能導致肝癌，也會導致門靜脈高壓、腹水、腦病等一系列疾病。儘管肝纖維化影響巨大，但對肝纖維化的研究卻進展緩慢。目前依然沒有有效的治療肝纖維化的藥物進入臨床。因此迫切需要對肝纖維化的發病機制進行深入研究，探索更有效的治療方案和藥物。
本研究首次發現了胞外基質蛋白1（Extracellular Matrix Protein 1, ECM1）大量表達在肝臟的胞外基質中，全身敲除ECM1會導致小鼠出現自發的、嚴重致死性的肝纖維化。通過對ECM1全身敲除小鼠進行詳細的研究，科研人員發現其纖維化出現的模式與經典的肝纖維化模型不一致，是一種全新的獨特的自發肝纖維化模型。進一步研究發現，在正常小鼠肝臟疾病發生、纖維化不斷進展的過程中，肝臟內的ECM1表達量會下調。而通過對ECM1野生型小鼠和雜合子小鼠的對比研究表明，在小鼠肝臟中ECM1的表達量越低，肝纖維化進展的速度越快。此結果說明，ECM1蛋白在肝臟內有著重要的維持肝臟穩態的功能，ECM1的表達下調會減弱抗纖維化作用，進而加速肝纖維化發展的進程。
研究人員進一步利用不同細胞內敲除ECM1基因的小鼠模型證明了肝實質細胞（Hepatocyte）內的特異性顯著降低肝臟內ECM1蛋白的含量，促進肝纖維化的發生，說明肝實質細胞分泌產生的ECM1蛋白對維持肝臟穩態，抑制肝纖維化的發生有著重要的生理作用。而當肝臟處於病理狀態下，肝細胞功能損傷，導致肝實質細胞產生ECM1蛋白能力下降，進而促進了肝纖維化的發生與發展。進一步的機制研究表明，分泌性ECM1蛋白通過與細胞表面的整合素αv分子（Integrin αv）相互作用和發揮競爭性抑制作用，使TGF-β1保持在無活性狀態（停留在Latent TGF-β1），從而抑制肝星狀細胞（HSC）的活化和膠原蛋白的產生。在體內外實驗中，給予ECM1蛋白治療均可以抑制HSC的活化以及肝纖維化的發展進程。研究證明在抗肝纖維化的藥物研究中ECM1是一個具有重要功能的新分子。
該研究證明了ECM1蛋白是肝臟胞外基質的重要組成成分，通過與整合素αv分子相互作用抑制TGF-β1的活化，維持肝臟胞外基質的穩態和肝臟的正常生理功能，對抑制肝纖維化有著重要的作用。同時由於ECM1基因表達在肝纖維化過程中下降，使其成為一個潛在的重要的診斷指標和治療靶點。
孫兵研究組博士生範衛國、陳雯和賈繼東研究員實驗室的劉天會博士為共同第一作者。孫兵研究員、首都醫科大學賈繼東研究員、南方醫科大學侯金林研究員以及德國海德堡大學Steven Dooley研究員為共同通訊作者。該課題為四方的合作項目。研究得到生化與細胞所動物實驗技術平臺、分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺和上海巴斯德所生物成像與儀器分析中心、病理模式動物實驗中心等公共實驗技術平臺的支持。同時該研究還得到中科院、基金委、科技部等的經費資助。
Cell：細胞治療領域觀察者