急性心肌梗死是冠脈血液循環中斷引起的急性、持續性心肌缺血和缺氧導致的心肌壞死。目前，我國急性心肌梗死發病率的「拐點」仍未到來。雖然通過介入治療或搭橋手術可以開通阻塞的冠脈，但是仍有一些患者因過量的心肌壞死或梗死區域修復障礙而發生惡性心臟重構，導致心力衰竭甚至心臟破裂，是當前制約急性心肌梗死預後的重要因素。
免疫炎症反應在心肌梗死後損傷修復中的作用是近年來的研究熱點。巨噬細胞作為一類固有免疫細胞，在心肌梗死後的炎症反應中具有重要的作用。巨噬細胞在心肌梗死後心肌組織中的浸潤、活化是一個極其複雜的過程，巨噬細胞通過炎症表型轉化調控心肌梗死後炎症反應和抗炎反應的平衡，在心肌梗死炎症反應階段和修復時期均發揮著重要的調控作用。巨噬細胞適當及時地由促炎表型轉換為修復表型可以限制炎症，有助於心肌梗死後的修復，進而改善心肌梗死後心臟重構和預後。因此，明確巨噬細胞功能表型的內源性調控機制對尋找心肌梗死早期幹預靶點具有重要意義。
近日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院張瑞巖、閆小響和王計秋研究團隊在Circulation Research雜誌上發表了題為 Lgr4 governs a pro-inflammatory program in macrophages to antagonize post-infarction cardiac repair 的研究論文（黃春愷博士為該論文的第一作者）。該研究首次發現富含亮氨酸重複序列的G蛋白偶聯受體（leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor，LGR）家族成員Lgr4調控巨噬細胞促炎激活參與心肌梗死後損傷修復的關鍵作用和機制。
Lgr4作為膜受體，介導胞膜內外信號轉導，除了激活經典的cAMP/PKA/CREB（cAMP responsive element binding protein）信號通路，還可與內源性配體R-spondins（RSPOs）家族蛋白結合，增強Wnt信號通路的激活。Lgr4基因調控細胞的增殖和分化，在諸多組織器官中均有著極其重要的作用。該團隊既往系列研究發現Lgr4參與水鹽代謝、肝臟脂質代謝、白色脂肪組織棕色化和肥胖、以及破骨細胞分化和骨質疏鬆等疾病的發生發展，表明Lgr4基因的功能重要。
基於前期基礎，在本項研究中，結合小鼠心肌梗死模型和急性心肌梗死患者心肌組織標本，作者進一步發現在急性心肌梗死的早期Lgr4高表達於梗死灶浸潤的活化狀態巨噬細胞。作者利用Cre/loxP體系構建巨噬細胞特異性Lgr4基因敲除小鼠。功能研究發現，巨噬細胞特異性Lgr4敲除小鼠心肌梗死後出現心功能和心臟重構明顯改善、梗死面積輕度減小、急性期心臟破裂發生率降低，遠期生存率提高等表型。巨噬細胞特異性Lgr4敲除減少心肌梗死灶白細胞和促炎性Ly6Chigh單核/巨噬細胞的浸潤，從而減輕梗死心肌組織局部炎症反應和梗死邊緣區細胞凋亡，並促進心肌梗死區域修復，有助於梗死灶I型膠原沉積、肌成纖維細胞增生、新生血管生成和富含膠原的瘢痕組織形成。
轉錄組學數據也證實眾多介導促炎反應的基因和信號通路在巨噬細胞Lgr4敲除小鼠的梗死心肌組織中受到抑制，進一步支持巨噬細胞特異性Lgr4敲除小鼠心肌梗死預後改善的表型。為了研究其具體調控機制，作者發現Lgr4的內源性配體RSPOs家族成員在梗死心肌組織表達未上調且呈低豐度表達，此外，Wnt信號通路在巨噬細胞特異性Lgr4敲除的梗死心臟中未受到顯著影響，提示RSPOs-Lgr4-Wnt信號軸有可能不參與對梗死區域浸潤的巨噬細胞功能表型的調控。基於轉錄組學數據，作者發現轉錄因子AP-1（activator protein-1）是Lgr4調控心肌梗死灶巨噬細胞促炎激活的下遊靶點。AP-1是由Fos和Jun家族成員組成的轉錄因子複合物，作為一種經典的促炎轉錄因子，介導巨噬細胞的促炎激活，而AP-1的激活與Fos（c-Fos、Fosb、Fosl1、Fosl2）和Jun（c-jun、Junb、Jund）基因家族成員誘導性轉錄相關。作者通過體外實驗進一步證實，Lgr4在巨噬細胞促炎激活過程中表達增高，通過經典G蛋白偶聯受體信號通路，增強cAMP應答元件結合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）介導的Fos基因家族成員（c-Fos、Fosb、Fosl1）轉錄激活，協同增強AP-1活性，從而啟動下遊促炎基因表達，促進巨噬細胞的促炎性激活。
該研究表明Lgr4在巨噬細胞促炎激活和心肌梗死後重構過程中具有關鍵作用，進一步豐富了心血管炎症免疫理論，也為急性心肌梗死的抗炎治療提供了新的早期幹預靶點。
原文連結：
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.119.315807
來源：Bioart