突破：科學家發現低密度脂蛋白受體的運輸機制

2020-11-18 BioArtReports


BLOS1介導LDL受體的循環內吞體運輸過程中的驅動蛋白之間的轉換

2020年11月，首都醫科大學附屬北京兒童醫院李巍教授團隊與中科院遺傳發育所稅光厚研究組合作，在《eLife》上發表了題為「BLOS1 mediates kinesin switch during endosomal recycling of LDL receptor」的研究論文，揭示了循環內吞體介導的LDL受體(LDLR)遠距離正向運輸中克服路障抵達質膜的機制。

亮點概述：

  • BLOS1定位於微管交叉點，是一種新發現的kinesin-2的銜接蛋白。
  • BLOS1分別與KIF13A、KIF3B和LDLR結合，參與由循環內吞體（RE）介導的LDLR的遠距離正向運輸。
  • kinesin-3在kinesin-2的上遊,通過兩者之間的接力，克服微管交叉口處的路障使RE得以繼續前行。
  • BLOS1缺乏導致LDLR向質膜的轉運減少，並導致脂代謝異常。

研究背景

低密度脂蛋白受體（LDLR）對於細胞攝取富含膽固醇的低密度脂蛋白（LDL）是必不可少的，並且在哺乳動物體內膽固醇穩態中起著至關重要的作用。LDL在細胞表面結合後，LDLR通過網格蛋白介導的內吞作用（CME）進入早期內吞體，並通過依賴RAB4的快速再循環途徑或依賴RAB11A的慢速再循環途徑再循環到細胞膜。在慢速再循環途徑中，首先將受體分選到核周內吞回收室（ERC）中，然後通過循環內吞體（RE）將其轉運到細胞質膜附近。LDLR的轉運在網格蛋白依賴性內吞作用、內吞體再循環和溶酶體降解過程中受到高度精密調控。

N-驅動蛋白（N-kinesins）是一個動力蛋白家族，在微管上驅動貨物正端（plus end）運輸，有報導其在慢速再循環中發揮作用。然而，這些不同的驅動蛋白在RE的運輸中如何協同作用尚不清楚。由於細胞內的微管運輸網絡錯綜複雜，不同貨物沿各自的微管軌道被運輸到相應的目的地，這些微管軌道之間形成多個交叉點(microtubule intersections)。當貨物運輸到這種交叉點時，如果空間間隙小於貨物本身大小，貨物將無法自由通過，運輸就會受阻。此時的選擇通常有以下幾種，一是變換其他軌道繼續運輸，二是在其他動力蛋白的作用下逆向運輸回到起始點，三是通過變換不同動力蛋白所驅動的運載工具以克服路障繼續前行。微管遠距離運輸中的變換軌道或者變換動力蛋白的分子機制一直是細胞生物學領域令人關注的問題。

BLOS1是BLOC-1（溶酶體相關細胞器生物發生複合物-1）和BORC（BLOC-one相關複合物）的共享亞基。BLOC-1是細胞類型特異性溶酶體相關細胞器的生物合成所必需的。越來越多的證據表明，BLOC-1參與了內吞體管狀結構的形成。

此前，李巍課題組和稅光厚課題組合作，分析了BLOC-1突變體小鼠血漿脂組學的變化(Ma, et al., Biosci Rep, 2019)，發現其可能具有一定的抗動脈粥樣硬化作用。為了進一步研究BLOS1在肝脂質代謝中的作用，研究人員首先構建了Bloc1s1肝細胞特異性敲除的小鼠突變體（cKO小鼠），脂類分析表明，cKO小鼠的脂質代謝異常，其主要特徵是肝臟中的脂滴減少（飢餓時更明顯），並且血漿脂蛋白成分中，LDL增加，極低密度脂蛋白（VLDL）減少和高密度脂蛋白（HDL）中的載脂蛋白E（ApoE）的增加。

肝細胞特異性BLOS1缺失的小鼠顯示脂質代謝異常

肝臟是血漿中LDL清除的主要部位，cKO小鼠血漿中LDL的升高表明cKO小鼠肝臟清除LDL可能受到損害。研究人員隨即驗證了該假設，發現肝臟中BLOS1的缺失可能導致LDL清除受損，這是由於LDLR的再循環障礙觸發溶酶體過多降解所致。研究人員進一步探討BLOS1調節LDLR水平的潛在分子機制，發現BLOS1通過與微管上的不同KIF蛋白相互作用參加RE的運輸。研究人員發現，KIF13A參與RE介導的LDLR運輸，KIF13A的功能障礙影響LDLR在細胞膜上的分布和穩態。

KIF13A通過循環內吞體運輸將內源性LDLR運送回到質膜

接著，研究人員藉助活細胞成像技術，發現BLOS1蛋白可以在調控RE運輸中充當動力蛋白kinesin-2的銜接蛋白，並與kinesin-2一起在特定的微管交叉點處發揮作用，通過驅動貨物沿著微管的側向運動來協助kinesin-3對LDLR(循環內吞體的貨物分子)的運輸，進而繞過交叉點處的路障，使得LDLR分子最終能被運輸到質膜而發揮其功能。

KIF3和BLOS1在特定的微管交叉點發揮作用

總而言之，該研究結果表明，BLOS1充當kinesin-2的銜接子，在微管交叉點處協助由kinesin-3驅動的LDLR貨物運輸，通過介導kinesin-2的接力，克服微管交叉點處所形成的路障，使得所運輸的貨物得以繼續其遠距離運輸到質膜。該研究揭示了BLOS1在介導微管交叉點的驅動蛋白中繼(relay)中的新型功能，也可能解釋了一些高膽固醇血症發生的病理機制。

BLOS1介導循環內吞體運輸中kinesin-3與kinesin-2轉換的模式圖

JGG: 張曉膺團隊與稅光厚團隊合作揭示apoM-/-小鼠代謝窘迫且肝臟脂質向循環中分泌減弱

JCB: 通過Sec14樣蛋白和脂質激酶對磷脂醯絲氨酸代謝的非典型調節

Nature Communications：膳食脂肪酸通過內質網亞結構域中的seipin蛋白富集促進脂滴的多樣性


❖中科脂典產品服務❖

相關焦點

  • 分子醫學研究所陳曉偉團隊發現受體介導的血脂運輸通路
    有趣的是，作為影響極多人的重大疾病，血脂代謝中最重要的發現之一，恰恰是從影響極少人的罕見疾病開啟的。美國西南醫學中心的兩位傑出的研究者Mike Brown和Joe Goldstein（1985年諾貝爾生理及醫學獎得主）通過研究家族性高脂血症這一罕見遺傳疾病，發現了低密度脂蛋白受體（LDL receptor）；該受體介導脂蛋白進入細胞、從而實現對血脂的清除。
  • 體檢後發現低密度脂蛋白膽固醇偏高,怎麼辦?
    不少人體檢後，發現體檢報告上顯示：低密度脂蛋白膽固醇偏高
  • 陳曉偉團隊揭示一條受體介導的脂蛋白分泌通路可特異調控血脂穩態
    由於其疏水的生化特性，脂質需要組裝成為脂蛋白(lipoproteins) 進入血液、實現在不同器官間的運輸。美國西南醫學中心的兩位傑出的研究者Mike Brown和Joe Goldstein通過研究家族性高脂血症這一罕見疾病，發現了低密度脂蛋白受體 (LDL receptor)；該受體介導脂蛋白進入細胞、從而實現對血脂的清除。
  • 體檢發現低密度脂蛋白升高,這是什麼意思,該怎麼辦?
    不少人拿到體檢報告，發現低密度脂蛋白升高，那麼這個低密度脂蛋白是什麼東西呢？該怎樣讓指標恢復正常呢？血脂檢查起碼包含4項指標：甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。很多人認為血脂是不好的東西，是血管垃圾，其實這是錯誤的看法。血脂檢查的四種物質都是人體本來就有的，都是有用的東西。低密度脂蛋白的作用是運載膽固醇進入外周組織細胞。
  • 低密度脂蛋白膽固醇升高怎麼辦?
    說到低密度脂蛋白膽固醇（簡稱LDL-C）這個名詞，相信患有高血脂的朋友都不陌生，並對其「深惡痛絕」。沒錯，低密度脂蛋白膽固醇就是我們俗稱的「壞到固醇」，是導致動脈粥樣硬化、發生冠心病、腦卒中等疾病的獨立危險因素，所以把低密度脂蛋白膽固醇降至正常水平是防治心腦血管疾病的重要手段。
  • 低密度脂蛋白膽固醇高怎麼辦?這麼做,讓你事半功倍
    沒有爭議的，低密度脂蛋白膽固醇這項指標是當之無愧的最重要指標。在各項血脂指標中，低密度脂蛋白膽固醇是評估心血管疾病風險的首選指標，在血脂調節過程中，低密度脂蛋白膽固醇是否能夠控制達標，也是臨床評估的首要指標。為什麼低密度脂蛋白膽固醇這個值如此重要？
  • 高密度脂蛋白和低密度脂蛋白,兩者有什麼區別?教你識別好與壞
    提到高血脂，就不得不說到人體內的兩種物質，低密度脂蛋白以及高密度脂蛋白。；由此可見，高密度脂蛋白承擔了「清潔」和「運輸」等雙重任務，所以它是保護血管不能缺少的因子。另外，有研究表明，高密度脂蛋白數值嚴重超標，可能會增加自身腫瘤的發生機率。2、低密度脂蛋白低密度脂蛋白的功能則恰恰和高密度脂蛋白相反，它的主要作用是將膽固醇從肝臟轉移到外周組織加以利用，其中就包括了動脈內膜。
  • 「低密度脂蛋白」高了,是不是血管已經堵了?聽聽醫生怎麼說
    什麼是低密度脂蛋白？膽固醇是一種脂質。它是肝臟天然產生的蠟狀、脂肪狀物質。這對於細胞膜、某些激素和維生素D的形成至關重要。膽固醇不溶於水，因此它不能自行穿過血液。為了幫助運輸膽固醇，肝臟會產生脂蛋白。脂蛋白的兩種主要形式是低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。
  • 58歲男子,3個月不到,低密度脂蛋白從6.8降到2.7,方法值得借鑑
    都說人與血管「共生」，血管的好壞與否，在一定程度上決定了人的壽命長短，這是因為身體的代謝、營養的供給、氧氣的運輸等都需要用血管作為「通道」，給人的身體組織和器官得以正常運行的保障。但是血管堵塞的主要原因並不是因為年紀增長引起的，而和這一個指標有關，即低密度脂蛋白膽固醇，而相信很多人都不陌生，在抽血檢查時，報告單會有這個指標的評估。所以低密度脂蛋白，其實是攜帶膽固醇的主要載體，其通過結合其細胞膜上的低密度脂蛋白受體被降解和轉化。
  • 低密度脂蛋白高的人,這4種食物要少吃,要維護血管健康
    生活中很多人在體檢的時候會觀察自己的各種指數，是不是有升高的現象，其中低密度脂蛋白就是很多人關注的一個重點。低密度脂蛋白是負責運轉膽固醇的一種載體，在臨床上是觀察人體血脂健康的一個重要指標。導致低密度脂蛋白水平出現異常的原因，主要跟日常的飲食有很大的關係，低密度脂蛋白升高會導致膽固醇堆積在動脈壁上，引起動脈硬化，甚至會引發多種心腦血管疾病，所以在生活當中要注重自己飲食的健康。
  • 低密度脂蛋白高的人,這幾種食物要少吃,否則血管遲早要堵死
    一、想要了解血管健康情況，這1個血液指標要關注那就是低密度脂蛋白。低密度脂蛋白(LDL)是一種運輸蛋白，其重要的工作是運輸膽固醇。人體肝臟每天合成約1000 mg膽固醇，主要通過低密度脂蛋白來完成轉運。
  • 低密度脂蛋白膽固醇高怎麼辦?可以逆轉嗎?本文為你講出正確答案
    低密度脂蛋白膽固醇是人體血脂中佔比最高的膽固醇，這些膽固醇以與低密度脂蛋白結合的形式，溶解於血液中，低密度脂蛋白是轉運膽固醇值全身組織細胞利用的最重要脂蛋白，其所含膽固醇數量，佔總膽固醇的60%以上，因此，在評估動脈粥樣硬化和心血管疾病風險時，控制和預防心血管疾病發生率時，低密度脂蛋白膽固醇都是血脂指標中最重要的一項指標
  • 低密度脂蛋白超出1個值,當心腦梗「跟隨」,學會3件事阻止飆升
    低密度脂蛋白，是人體身體檢查中比較常見的一個血液化驗指標，也是評判一個人血管健康的重要指標之一。低密度脂蛋白在人體中的主要工作就是在體內運輸脂肪，完成機體的新陳代謝。但這並不代表說，低密度脂蛋白的數值越大，對脂肪的運輸能力就越好。
  • 低密度脂蛋白膽固醇越低越好嗎?真相來了!
    很多人的體檢報告上顯示：低密度脂蛋白膽固醇偏高，高密度脂蛋白偏低…… 這究竟是怎麼回事兒呢？ 1.血液檢查報告低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高或低是怎麼回事？
  • 降低心血管風險,控好低密度脂蛋白就夠了?這3個血脂指標也重要
    對於很多有心血管疾病問題的朋友，不論是現實中的臨床大夫，還是網上的健康科普文章介紹，都會強調嚴格控制血脂水平，特別是低密度脂蛋白膽固醇的水平，但是對於各種各樣的血脂指標來說，光控制好低密度脂蛋白膽固醇達標就夠了嗎？對於其他血脂指標，又該如何看待和調理呢？今天來給大家說點與常規認知不完全相同的觀點。
  • 低密度脂蛋白偏高,暗示心血管堵了?要不要馬上用藥?
    做身體檢查的時候，在拿到檢查報告的時候，裡面總有幾個數值是我們看不懂的，比如低密度脂蛋白升高，大多數人都會有一個擔心，是不是低密度脂蛋白升高就暗示著血管堵了？或許大家都認為它是一種壞的膽固醇，但其實沒有可怕，低密度脂蛋白是人體中重要的脂蛋白，它在體內主要的作用就是將膽固醇運送到細胞內，幫助身體正常的運轉。一旦低密度脂蛋白升高，會對血管內膜產生一定的影響，從而加速動脈粥樣硬化的發生，但這並不意味著血管就出現堵塞了，只能說動脈粥樣硬化的速度要比其他人快。那低密度脂蛋白升高要不要馬上吃藥呢？
  • 低密度脂蛋白高,「死對頭」就在廚房,偶爾吃點,血管不堵有彈性
    低密度脂蛋白膽固醇，相信很多人不陌生，平時在血脂檢查指標中，就有這個指標。作為運輸脂質營養的低密度脂蛋白，一旦過高，很容易會導致脂質堆積在血管內無法代謝，久而久之會被增加血液粘稠度。低密度脂蛋白正常數值是多少其實不同的人群，低密度脂蛋白的數值正常範圍也有所差異，這時候就需要詳細的詢問醫生。
  • 低密度脂蛋白膽固醇的正常值是多少?如何降下去?醫生告訴你
    膽固醇在很多人眼裡都是不好的東西，不利於血管健康，但其實膽固醇也並非洪水猛獸，膽固醇也有好壞，對身體有害的其實是低密度脂蛋白，若是低密度脂蛋白含量過高，時間久了，就會增加動脈硬化風險。那麼，人體內低密度脂蛋白膽固醇的正常值是多少？控制在多少比較合理？如何降低低密度脂蛋白？
  • 「低密度脂蛋白偏高」是否可以理解為心血管已經堵了?看專家理解
    我們在體檢的時候，血液的指標一般包括甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等。其中，前三項的指標升高就屬於異常，這種情況則被稱為「高血脂」。如果低密度脂蛋白比較的偏高，說明比較容易引起自身的血管堵塞，但是這並不一定就是堵了。一般的來說，肥胖的人更加容易出現高血脂，但是瘦人出現高血脂的情況也並不少見。
  • 低密度脂蛋白高的人,試試這「4物」,血脂或就降下來
    低密度脂蛋白高的人，試試這「4物」，血脂或就降下來。現代人都比較關注自己的身體健康，很多人也養成了定時體檢的好習慣。如果我們去醫院做血液生化檢查的時候，就會看到一個叫做「低密度脂蛋白」的指標。4症狀來了，說明低密度脂蛋白高了，要當心。1、經常頭暈：在生活中，頭暈還是很常見的。但是當低密度脂蛋白升高、血液濃稠的時候，很有可能會堵塞腦部血管。