分子醫學研究所陳曉偉團隊發現受體介導的血脂運輸通路

心血管疾病是全球範圍內人類健康的「第一殺手」 。血脂穩態失衡則是心血管疾病最常見的致病因素：通常位列體檢指標異常檢出率第一名；統計數據顯示，僅在我國就有超過40%的成年人（約4億人）存在血脂異常。由於其獨特的疏水性，脂質需要組裝成為脂蛋白（lipoproteins），方可進入血液、在不同器官間的實現遞送。臨床和流行病學的研究表明，血液中低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）和甘油三酯（triglycerides, TG）的累積是導致動脈粥樣硬化等心血管病變的關鍵誘因。

有趣的是，作為影響極多人的重大疾病，血脂代謝中最重要的發現之一，恰恰是從影響極少人的罕見疾病開啟的。美國西南醫學中心的兩位傑出的研究者Mike Brown和Joe Goldstein（1985年諾貝爾生理及醫學獎得主）通過研究家族性高脂血症這一罕見遺傳疾病，發現了低密度脂蛋白受體（LDL receptor）；該受體介導脂蛋白進入細胞、從而實現對血脂的清除。LDL受體的發現，對基礎研究和醫學都產生了巨大的推動：既開創了receptor-mediated endocytosis這一領域，也成為了廣泛使用的他汀類心血管藥物（Statins）的最終靶點。（Brown and Goldstein, 1981, 1986; Young and Fong, 2012）

相比於脂蛋白進入細胞的內吞過程，其離開細胞的分泌過程則不甚明晰；傳統細胞生物學的理論甚至認為，受體介導的貨物分泌難以支持生理情況下的高豐度運輸。2020年11月12日，北京大學分子醫學研究所陳曉偉課題組在Cell Metabolism在線發表了題為「Receptor-Mediated ER Export of Lipoproteins Controls Lipid Homeostasis in Mice and Humans」的研究論文，報導了一條由受體介導的脂蛋白分泌通路，在人群和動物模型中高效且特異的調控血脂穩態。

前期的人類遺傳學研究發現：一個參與分泌調控的小G蛋白SAR1B，其突變可導致乳糜微粒滯留病（CMRD）這一罕見代謝疾病的發生（Jones et al., 2003），患者體內存在乳糜微粒這類脂蛋白的運輸阻礙。基於此線索，作者首先建立了致病基因SAR1B肝臟特異敲除的小鼠模型，並發現其脂質的分泌過程受到嚴重而有選擇性的抑制。作者進而利用前期建立的鄰位蛋白組學方法（Nie et al., 2018），發現一個名為SURF4的「貨物受體」可與SAR1B協同作用。與生化實驗互為印證，作者通過發掘全球脂質遺傳學聯盟（GLGC）的全基因組遺傳數據，發現人類SURF4基因中一個非編碼SNP (rs3758348)與血漿LDL-膽固醇之間存在高度顯著的關聯性，且可定量控制SURF4的基因表達，從而提示了該「貨物受體」在血脂運輸和穩態調控中的重要功能（圖一）。

圖一

作者隨後藉助在體基因編輯技術，特異性的在成年小鼠肝臟中失活SURF4，發現數周內動物的血脂即降低至近零、且脂蛋白在血液中完全消失；而小鼠則保持健康。在病理性高血脂條件下，缺失肝臟中的SURF4同樣使血脂清零，故而能完全的防止動脈粥樣硬化這一類病變（圖二）。更有甚者，肝臟中SURF4的半缺失即可帶來高血脂的近半清除和約80%的血管病變斑塊減少。通過進一步的機制解析，作者發現SURF4可特異的富集內質網中合成的脂蛋白，其在內質網/高爾基體間的穿梭又為脂蛋白維持了充足的運力，並與SAR1B協同發揮了劑量(dosage)效應，從而作為「貨物受體」與「分子開關」SAR1B一起，提示了血脂分泌存在的一條兼具特異性和可塑性的運輸通路（圖三）。

綜上，這項研究從遺傳學層面為發現致病基因提供了新思路：匯聚GWAS中發現的微弱變異與孟德爾病的單基因突變至共同的生物學過程，則有可能發現具有強大功能的未知基因。該文章初步分離的新穎通路也提示了脂質運輸這一重要過程中未來研究的諸多新可能；而SURF4因其對脂質蛋白的特異識別，或可成為轉化醫學的一個潛在新靶點。

北大-清華生命中心（CLS）的王瀟博士、CLS已畢業學生王惠敏、北大分子所博士生許柏林為該研究的共同第一作者，陳曉偉研究員為通訊作者；該工作有賴北大生科院電鏡及質譜平臺的技術支撐，並得到了科技部重點研發計劃、自然科學基金委重大研究計劃、及北大-清華生命科學中心的支持。

參考文獻

Brown, M.S., and Goldstein, J.L. (1981). Lowering plasma cholesterol by raising LDL receptors. N Engl J Med 305, 515-517.

Brown, M.S., and Goldstein, J.L. (1986). A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 232, 34-47.

Jones, B., Jones, E.L., Bonney, S.A., Patel, H.N., Mensenkamp, A.R., Eichenbaum-Voline, S., Rudling, M., Myrdal, U., Annesi, G., Naik, S., et al. (2003). Mutations in a Sar1 GTPase of COPII vesicles are associated with lipid absorption disorders. Nat Genet 34, 29-31.

Nie, C., Wang, H., Wang, R., Ginsburg, D., and Chen, X.W. (2018). Dimeric sorting code for concentrative cargo selection by the COPII coat. Proc Natl Acad Sci U S A 115, E3155-E3162.

Young, S.G., and Fong, L.G. (2012). Lowering plasma cholesterol by raising LDL receptors--revisited. N Engl J Med 366, 1154-1155.