眾所周知，間歇性禁食可以減少氧化應激和降低代謝率，從而改善健康並延長壽命。在間歇性禁食策略中，最簡單的方案是隔日禁食（Every-Other-Day-Fasting，EODF）。
北京時間3月11日，發表在《Cell Reports》上的一項新研究中，澳大利亞雪梨大學領導的研究團隊發現了隔日禁食對肝臟蛋白和脂肪酸代謝的意外影響，以及肝細胞核因子4α所發揮的令人驚訝的作用。
研究通訊作者、雪梨大學生命與環境科學學院未來研究負責人Mark Larance博士說：「我們都知道禁食可以有效治療疾病並改善肝臟健康，但對於這些具有多種基本代謝功能的肝臟蛋白，禁食機制如何對其產生影響我們對此所知甚少。」
在此前的研究中顯示，由於隔日禁食的幹預，在小鼠中觀察到的主要表型為改善葡萄糖耐量、減少空腹誘導的肝脂肪變性、增加全身脂肪酸氧化、脂肪褐變、延長壽命、降低循環酮體、增加循環醋酸鹽和乳酸、降低腸道膽汁酸濃度等。
在這項研究中，研究團隊使用多組學方法來確定與隨意餵食的小鼠相比，在隔日禁食的小鼠中引起的顯著變化。研究集中在肝臟，這是一個關鍵的禁食反應器官，可能介導了許多有益的影響。
隔日禁食的小鼠在24小時內可以隨意進食，然後在隨後的24小時內不提供食物，在第三個24小時內再允許動物隨意進食，這一過程持續12天。隨意飲食組小鼠正常飲食，持續11天。（見下圖）
圖片來源：Cell Reports
在整個過程中，研究人員對動物的食物攝入進行了監測，與隨意飲食組小鼠一天內食用的食物量相比，隔日禁食小鼠一天內的食物量幾乎是前者的兩倍，但它們日後的體重並沒有顯著差異。（見下圖）
圖片來源：Cell Reports
為了確認隔日禁食機制產生了預期的表型，研究人員在第7/8天分別對兩組小鼠進行了口服葡萄糖耐量試驗。該分析表明，隔日禁食小鼠的葡萄糖耐受性顯著提高。此外，它們的空腹胰島素水平明顯低於對照組。值得注意的是，胰島素樣生長因子1（IGF-1）的總血漿水平顯著下調，隔日禁食組的中位變化比對照組低3倍。
研究人員還發現，特別是肝細胞核因子4α（HNF4α），在間歇性禁食中發揮著此前未知的作用。HNF4α是肝臟發育和維持代謝穩態過程中的關鍵轉錄因子。
Larance說：「我們首次發現，HNF4α在隔日禁食期間受到抑制，從而對下遊目標產生了影響，如降低炎症中血液蛋白的豐度或影響膽汁的合成。這可以解釋一些先前已知的關於間歇性禁食的事實。而且，隔日禁食會改變肝臟中脂肪酸的代謝，這一發現可以應用於改善葡萄糖耐量和對糖尿病的控制。」
圖片來源：Cell Reports
Larance表示，真正令人興奮的是，這項關於HNF4α作用的新發現意味著，可以通過開發肝臟特異性HNF4α調節因子，來模擬間歇性禁食的某些有益影響。
Larance說：「這些信息可以應用於未來的研究中，以確定調節肝臟蛋白反應的最佳禁食時間。去年，我們發表了一項關於隔日禁食對人類影響的研究。利用這些小鼠數據，我們現在可以建立改進的禁食模式，最終以改善人類健康。」
研究團隊表示，這些多組學方法讓他們對生物系統有了前所未有的了解，通過將所有的信息組合在一起來建立非常複雜的模型。
參考文獻：
1. Intermittent Fasting Promotes White Adipose Browning and Decreases Obesity by Shaping the Gut Microbiota
DOI: 10.1016/j.cmet.2017.08.019
2. Multi-omics Analysis of the Intermittent Fasting Response in Mice Identifies an Unexpected Role for HNF4α
DOI: 10.1016/j.celrep.2020.02.051