GBM起源於室管膜下區的基因突變細胞

2021-02-13 神外資訊

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【Ref: Lee JH , et al. Nature.  2018 Aug;560(7717):243-247. doi: 10.1038/s41586-018-0389-3. Epub 2018 Aug 1.】

膠質母細胞瘤（GBM）是侵襲性極強和無法治癒的惡性腦腫瘤，總體生存期中位數15個月。驅動GBM發生的突變起源細胞可能是疾病進展的基礎，也是開發治療新手段的方向。韓國首爾科學技術研究院醫學工程學院的Joo Ho Lee等通過基因工程GBM小鼠模型和單細胞測序等方法，在體外和體內實驗研究帶有GBM特徵的突變起源細胞，結果發表於2018年8月《Nature》上。

研究者首先對GBM患者同一個體來源的匹配組織，包括遠離腫瘤的正常室管膜下區（subventricular zone，SVZ）、正常皮質或血液和腫瘤組織，進行深度測序，探索GBM患者腦組織和基因編輯GBM小鼠模型的直接分子遺傳證據。結果顯示，56.3%IDH野生型GBM患者，其遠離腫瘤的正常SVZ組織含有低水平的GBM驅動突變基因，低於突變負荷的1%，包括EGFR突變和TERT啟動子突變基因等；該驅動突變基因在相應匹配的GBM中高水平表達。隨後，研究者對SVZ中神經幹細胞的p53、PTEN和EGFR等基因通過基因編輯手段使其突變，模擬人體低水平驅動突變的情況，亦得出同樣結果。此外，通過對GBM患者以及小鼠模型的研究，發現SVZ中攜帶驅動突變基因的神經幹細胞，從SVZ遷移至大腦遠隔區域，並導致惡性膠質瘤在遠隔區域發生，67%的神經膠質瘤發生在遠離突變SVZ的大腦區域。研究者進一步通過單細胞測序分析，確定SVZ中具有驅動GBM發生的突變基因細胞的類型，大部分是GFAP陽性的星形膠質細胞樣神經幹細胞（圖1）。

圖1. 對SVZ區細胞深度測序的結果。

該研究結果表明，人類SVZ組織中所含有GBM驅動突變基因的星形膠質細胞樣神經幹細胞是GBM的起源細胞。

（復旦大學上海醫學院Neuroscience編譯，復旦大學附屬華山醫院王知秋教授審校，《神外資訊》主編、復旦大學附屬華山醫院陳銜城教授終審）


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