既能給細胞「充能」,又可「定製」細胞基因組,這是什麼神仙技術?

2021-01-09 澎湃新聞

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作者：Cathy

導言：線粒體是真核細胞中重要的細胞器，是高等生命體賴以生存的能量來源。除了為細胞供能外，線粒體還參與諸如細胞分化、細胞信息傳遞和細胞凋亡等過程，並擁有調控細胞生長和細胞周期的能力。線粒體異常可引起細胞甚至器官發生病變，越來越多的疾病被證實與線粒體功能障礙有關。

近日，加州大學洛杉磯分校（UCLA）瓊森綜合癌症中心的研究人員宣布，他們開發出了一種簡單的高通量方法，可用於將線粒體及相關的線粒體DNA轉移到哺乳動物細胞中。

這種方法使研究人員能夠定製細胞的關鍵遺傳成分，以研究並可能治療使人衰弱的疾病，例如癌症，糖尿病和代謝紊亂。

該研究於12月29日發表於《細胞報告》雜誌，題為「Pressure-Driven Mitochondrial Transfer Pipeline Generates Mammalian Cells of Desired Genetic Combinations and Fates」 。這篇文章描述了UCLA開發的裝置MitoPunch如何將線粒體同時轉移到10萬個或更多的受體細胞中。

這是對現有線粒體轉移技術的重大改進。該研究的目的是通過開發可改善人類細胞功能或更好地模擬人類線粒體疾病的受控操縱方法來了解線粒體DNA的突變。

研究人員寫道：「利用所需的線粒體DNA（mtDNA）序列生成哺乳動物細胞，可以用於研究線粒體、疾病建模和潛在的再生療法。而MitoPunch是一種高通量的線粒體轉移裝置，通過將小鼠或人類細胞中分離的線粒體轉移到原代或永生的mtDNA缺陷（ρ0）細胞中，從而產生具有特定mtDNA-核DNA（nDNA）組合的細胞。」

在限制性培養基中分離的穩定的分離線粒體受體（SIMR）細胞永久保留供體mtDNA並可重新進行細胞呼吸。然而，儘管在限制性培養基中生長，SIMR成纖維細胞仍保持ρ0樣細胞的代謝組和轉錄組。

研究人員將非永生SIMR成纖維細胞重編程為誘導性多能幹細胞（iPSC），隨後分化為多種功能細胞類型，包括間充質幹細胞（MSC）、脂肪細胞、成骨細胞和軟骨細胞。值得注意的是，經過重編程和分化後，SIMR成纖維細胞在分子和表型上類似於未經處理的對照成纖維細胞。

圖解摘要

「因此，我們的MitoPunch'管道'能夠生產具有獨特mtDNA-nDNA組合的SIMR細胞，用於多種細胞類型的進一步研究和應用。」

MitoPunch是一種多功能的線粒體轉移技術

該研究的第一作者，加州大學洛杉磯分校戴維·格芬醫學院的Alexander Sercel說：「能產生具有所需線粒體DNA序列的細胞的能力，對於研究線粒體，以及細胞核中的基因組如何相互作用以調節細胞功能具有強大的功能，這對於理解和潛在治療患者的疾病至關重要。」

SIMR成纖維細胞的生成

線粒體DNA的遺傳或獲得性突變會嚴重損害能量產生，並可能導致使人衰弱的疾病。目前，操縱線粒體DNA的技術落後於操縱細胞核中DNA的技術。而操縱線粒體DNA的技術有可能幫助科學家開發由這些突變引起的疾病模型和再生療法。

SIMR iPSC產生具有三系分化潛能的間充質幹細胞

但是，目前的方法有限且複雜，據加州大學洛杉磯分校的科學家稱，目前大多數方法只能將具有所需線粒體DNA序列的線粒體運送到有限數量和種類的細胞中。而MitoPunch裝置操作簡單，可以從不同供體細胞類型分離的大量線粒體一致地轉移到多種受體細胞類型，甚至對於非人類物種，包括從小鼠體內分離的細胞。

該研究的共同第一作者，加州大學洛杉磯分校博士後學者Alexander Patananan指出：「MitoPunch技術能脫穎而出是因為，它能夠改造人類皮膚細胞等，使非轉化、非惡性的細胞永生，從而產生獨特的線粒體DNA-核基因組組合。這項進展使我們能夠通過將這些細胞重編程為誘導性多能幹細胞，然後分化為功能性脂肪、軟骨和骨細胞，從而研究特定線粒體DNA序列對細胞功能的影響。」

SIMR和天然mtDNA細胞的轉錄組特徵

MitoPunch建立在先前的技術和該團隊於2016年開發的稱為光熱納米刀片的設備的基礎上。但與需要複雜的雷射和光學系統才能運行的光熱納米刀片不同，MitoPunch的工作原理是利用壓力推動分離的線粒體懸浮液通過一個覆蓋著細胞的多孔膜。

研究人員提出，這種壓力梯度可以在離散位置刺穿細胞膜，從而使線粒體直接進入受體細胞，然後修復細胞膜。

研究人員表示：「當我們首次創建光熱納米刀片時，我們就知道，還需要一個更高通量，更簡單易用的系統，以更容易地組裝和操作該系統。這種新設備非常有效，可以使研究人員以一種簡單的方式研究線粒體基因組-將其從一個細胞交換到另一個細胞中-可用於揭示控制廣泛細胞功能的基本生物學，並可能有一天，為治療線粒體DNA疾病帶來希望。」

參考資料：

【1】https://www.genengnews.com/news/high-throughput-mitochondria-transfer-device-developed/

【2】https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31551-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124720315515%3Fshowall%3Dtrue

【3】http://www.pibb.ac.cn/html/2018/3/20170222.htm

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