第15屆國際惡性淋巴瘤會議(ICML)進展- 非臨床新藥-健康界

2020-11-29 健康界

惡性淋巴瘤(ML)是淋巴瘤中惡性程度最高也是最難治的一種。雖然靶向治療和免疫治療很大程度上提高了患者生存率,但鑑於該疾病異質程度太高,依然有不少患者無法從中獲益。ICML於1981年第一次召開,至今已成為淋巴腫瘤研究和治療科學界的頂級活動,現在每兩年召開一次。與參會者共同探討淋巴腫瘤領域的最新研究和目前存在的難題。2019年第15屆惡性淋巴瘤國際會議於6月18-22日在瑞士盧加諾召開。還未進入臨床但可能在臨床上大放異彩的新藥對ML治療至關重要。因此,讓我們一起分享下ICML中的非臨床新藥部分。

1、HAT活化劑聯合泛HDAC抑制劑

組蛋白乙醯轉移酶(HAT)的失活突變編碼基因EP300和CREBBP,存在於約40%的生殖中心(GC)來源淋巴瘤中。突變是單等位基因,這表明如果野生型等位基因的功能增強,它們的活性可能會恢復。

本文將CTPB作為源頭化合物,合成了一個包含70個HAT調節類似物的化合物庫。用細胞效價評價細胞毒作用;用免疫印跡測定了組蛋白乙醯化的功能效應;在組蛋白提取和免疫印跡或質譜分析後,在細胞中測量組蛋白乙醯化;用免疫印跡法測定p53乙醯化。

通過記錄重組15N富集的P300溴域的1H-15N HSQC核磁共振波譜,測定了先導HAT化合物YF2與P300的結合。協同效應通過EOB計算(EOB>10=協同效應)。

將SUDHL6細胞移植到SCID-beige小鼠體內,分為給予溶媒對照、40mg/kg YF2、2mg/kg romidepsin或者聯合用藥。用卡尺測量小鼠腫瘤體積。生存率用Kaplan Meier法測定。

在4個DLCBL細胞系中,29種化合物的IC50範圍為3.6-43.2μm。四種化合物顯示acH3K27(EC50 9.4±3.1-152.7±0.8 nM)和acH3K18(EC50 83.4±1.3-269.9±0.8 nM)的劑量依賴性顯著增加。

選擇YF2作為先導化合物,因為與野生型細胞相比,它對EP300突變細胞株的乙醯化和選擇性細胞毒性更高(IC50 5μm和19μm,P<0.0005),在細胞中,YF2誘導6倍H3K27乙醯化、5倍P53和2倍小鼠淋巴瘤組織acH3K2。

YF2的IC50在DLBCL細胞系範圍為5.9~25μm(n=11),在TCL細胞係為4.4~14μm(n=6)。YF2在3個主要患者樣本中誘導細胞毒性,包括一個FL患者(CREBBP和p53突變)。YF2的加入在15N富集的p300溴域的1H-15N HSQC NMR中引起了許多化學位移變動,表明結合。

YF2和romidepsin聯合在11個DLBCL細胞系中有8個(6/6 EP300 突變,2/5 野生型,EOB=48)和4個TCL細胞系中有2個(EP300 野生型,EOB=28)表現出很強的協同作用。與單一藥物相比,這種組合導致多組蛋白標記的乙醯化增強。

在小鼠中,YF2和romidepsin聯合耐受性良好,沒有體重減輕。YF2或romidepsin單藥治療可延緩腫瘤生長,但聯合治療效果更佳。聯合治療的小鼠顯示出顯著延長的生存率【1】。

YF2誘導HAT介導的acH3K2和Acp53。在EP300突變的DLBCL中表現出選擇性的細胞毒性,在DLBCL和TCL中與romidepsin有很強的協同作用。這一聯合用藥表明,小鼠腫瘤生長明顯延遲,提示HAT突變患者有潛在的精準治療機會。

2、克服ibrutinib-venetoclax耐藥

套細胞淋巴瘤(MCL)是一種侵襲性和不可治癒的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。BTK和抗凋亡蛋白BCL-2能夠促進MCL存活和進展。BTK抑制劑ibrutinib和BCL-2抑制劑venetoclax單獨或聯合應用已被證明是治療MCL的有效方法。但是,單藥或聯合用藥耐藥性也經常出現,需要開發新的藥物來克服這些耐藥性。

通過細胞活性、細胞凋亡和細胞周期阻滯實驗,研究了單用或聯合應用copanlisib和volasertib的體外療效。採用蛋白質印跡法研究藥物治療後信號通路的變化。以對ibrutinib-venetoclax雙重耐藥的MCL患者為研究對象,建立了原位PDX模型。

在PDX模型的小鼠中,分別給予6 mg/kg/2d的單藥copanlisib、50 mg/kg/2d的idelalisib、50 mg/kg/d的ibrutinib、10 mg/kg/week的volasertib或媒劑對照,以評估其體內療效。

數據顯示PI3K-AKT信號與ibrutinib、venetoclax和雙重耐藥密切相關。組成性PI3K-AKT-MTOR信號克服了G2/M細胞周期檢查點,促進腫瘤細胞的持續增殖。在所有的MCL細胞系中,PI3K、α、β、γ和δ的四種亞型都有表達。

與PI3Kδ特異性抑制劑idelalisib不同,copanlisib是一種針對所有PI3K亞型的泛抑制劑,被FDA批准用於治療FL。copanlisib顯著抑制ibrutinib-venetoclax雙耐藥PDX模型的體內腫瘤生長。

PLK1是調控G2/M轉化的關鍵分子,通過磷酸化PTEN在PI3K/AKT信號的上遊作用,導致腫瘤促進代謝狀態。作為一種特殊的PLK1抑制劑,volasertib正在進行一項針對AML患者的III期臨床試驗。

volasertib在G2/M期顯著抑制了MCL腫瘤細胞,導致細胞在較低的nM範圍內凋亡。10 mg/kg/周時,volasertib顯著抑制ibrutinib-venetoclax雙重耐藥PDX模型的體內腫瘤生長。更有趣的是,copanlisib和volasertib聯合使用可誘導抗ibrutinib、抗venetoclax和抗ibrutinib-venetoclax雙重耐藥細胞系的協同效應【2】。

總而言之,copanlisib和volasertib是體外和體內靶向MCL細胞的有效藥物,在克服MCL中ibrutinib和venetoclax耐藥性方面具有巨大潛力。

3、藥物響應和腫瘤類型

隨著新一代靶向治療的出現,突變與腫瘤表型或藥物反應之間的功能關係在很大程度上仍是未知的。該研究共測量了710個來自18個血液癌的腫瘤樣本對63種藥物的體外敏感性,以及基因組、轉錄組和DNA甲基化組分析,以了解藥物反應的決定因素。

化合物在DMSO中預稀釋,冷凍保存的原代細胞在含有10%人AB血清的RPMI 1640培養基中培養,以1×106細胞/ml的終濃度接種在含待測藥物的384孔板內。48h後利用ATP螢光測量測定細胞活性。

使用數據分析管線(R/Bioconductor Package CellHTS2)處理原始數據,使數據可視化。通過技術(n=9;R2>0.9)和生物複製(R2=0.7-0.9)證實了準確性和再現性。在該平臺上共篩選出710份血液樣本。從141例患者的不同臨床時間點採集347份樣本進行縱向調查。

為了全面了解藥物反應,我們對所有患者採用分層聚類和T-SNE,發現疾病和基因型表現出不同的藥物反應。IGHV狀態、三體綜合和單個基因突變與多種藥物的藥物反應相關(n>10)。p53突變與阿糖胞苷、氟達拉濱和Nutlin-3a體外治療反應降低有關(n=321;2μm;p<0.05)。

研究確定了對包括T-PLL在內的單個淋巴瘤具有疾病特異性反應的藥物。對連續樣本的分析顯示,大多數患者隨著時間的推移藥物反應穩定,但也顯示,一部分接受了Idelalisib或Ibrutinib(n=16)體內治療的患者對幾種小分子抑制劑的維生素敏感性發生了變化。

BCR抑制劑治療導致對溴域抑制劑OTX015的敏感性更高,對熱休克蛋白90抑制劑Ganetespib和Onalespib的敏感性更低(均為2μm;p<0,05),這與BCR靶向介導的HSP抑制劑的活性一致【3】。

體外高通量藥物篩選發現實體/基因型特定的易感性。BCR抑制劑導致藥物敏感性模式的改變,可作為評價和優化聯合治療的基礎。藥物反應譜和組學特徵數據將提供一個獨特的工具來查詢反應的分子決定因素,從而為臨床試驗提供假設。

4、MALT1蛋白酶抑制劑

經典核因子kappa輕鏈增強子激活活化B細胞(NF-κB)途徑的組成性激活是B細胞淋巴瘤,特別是DLBCL的ABC亞型的明確驅動因素。黏膜相關淋巴組織淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)是經典的B細胞和T細胞受體下遊NF-κB信號通路的關鍵介質。

MALT1具有2個功能:一個是蛋白支架功能來招募NF-κB信號蛋白,一個蛋白酶功能來切割和失活NF-κB信號通路的抑制劑。

採用高通量篩選,然後進行結構-活性迭代關係(SAR)分析,確定了一種MALT1抑制劑先導化合物。採用生物化學、體外細胞、體內腫瘤療效和安全性模型評價這種先導化合物。

先導化合物是一種有效的、選擇性的、變構的MALT1抑制劑,通過生化分析、下遊細胞因子讀數(IL 6/10)或直接MALT1底物裂解(RelB,BCL10)測定。該化合物抑制具有CD79b或CARD11突變的ABC-DLBCL細胞系的增殖,以及對BTK抑制劑耐藥的模型。

此外,在CD79b突變細胞ABC-DLBCL模型中,當MALT1抑制劑與BTK抑制劑聯合使用時,觀察到協同效應。通過測試血清IL10或未剪切的BCL10水平,顯示先導MALT1抑制劑導致CD79b以及CARD11突變的ABC-DLBCL模型中的體內藥效動力學關閉。

另外,在兩種人類DLBCL異種移植模型OCI-LY3和OCI-LY10中,MALT1先導抑制劑表現出有效的腫瘤生長抑制作用。為了研究MALT1在T細胞中的抑制作用,從正常健康志願者身上提取的原代人T細胞在體外用MALT1抑制劑進行治療。

在用MALT1先導抑制劑治療後,觀察到CD3/28刺激後對Tregs(CD4+CD25+Foxp3+)生成的劑量依賴性抑制,表明MALT1抑制具有潛在的免疫調節作用【4】。

一期臨床試驗評估先導MALT1抑制劑的安全性和有效性,計劃在2019年開始。這種MALT1抑制劑和BTK抑制劑的聯用是一種有前景的治療方案,可以治療CARD11突變的BTK抑制劑耐藥腫瘤。

除ABC-DLBCL外,MALT1抑制劑是治療CLL、MCL、WM和FL患者的一個很有前景的選擇,這些患者的腫瘤對BTK的抑制很敏感。以MALT1和BCL10易位為特徵的MALT淋巴瘤也是抑制MALT1的另一個有吸引力的適應症。

5、IRAK4蛋白降解劑

ABC DLBCL約佔DLBCL的45%,與GCB DLBCL相比,R-CHOP化療的預後更差。MYD88的激活突變發生在30-40%的ABC DLBCL中;L265P是最常見的MYD88突變,引起MYDD小體的組成性組裝和激活。

IRAK4激酶和支架功能對於通過MYDD小體到NFκB和MAPK通路的完全信號傳導至關重要。Kymera Therapeutics療法正在使用化學擊倒策略來開發異雙功能小分子IRAK4降解劑,例如KYM-001,用於治療MYD88驅動的B細胞惡性腫瘤。

用免疫分析法或靶向質譜法對人PBMC、ABC-DLBCL細胞系和異種腫瘤移植物中的IRAK4進行定量分析。流式細胞術監測細胞活力和細胞周期。腫瘤異種移植研究是通過將人類ABC-DLBCL系植入免疫缺陷的小鼠株進行的。

KYM-001導致IRAK4的E3連接酶依賴性降解。值得注意的是,與IRAK4激酶抑制劑相比,KYM-001更有效地抑制TLR激活的MYDD小體信號傳導。在MYD88 L265P突變的ABC DLBCL細胞系OCI-LY10中,IRAK4比其他超過10000種檢測到的蛋白具有更高的降解選擇性。

由於MYD88突變經常與B細胞惡性腫瘤的CD79突變共同發生,其研究了IRAK4降解與BTK或PI3Kδ抑制聯合活性的可能性。

在具有MYD88和CD79B激活突變的OCI-LY10和TMD8細胞系中,用ibrutinib抑制BTK或用umbralisib抑制PI3Kδ,均能與KYM-001協同誘導體外細胞死亡。

KYM-001口服給藥對人MYD88突變體ABC-DLBCL的幾種小鼠異種移植模型在耐受劑量和時間下表現出劑量依賴性抗腫瘤活性。在OCI-LY10模型中,腫瘤消退與大於80%的IRAK4降解率相關,建立了達到最大療效所需的藥效學效應。

KYM-001和ibrutinib聯合應用可使OCI-LY10和TMD8在每種藥物的次優劑量下均出現腫瘤消退。在MYD88突變的DLBCL異種移植模型中,與umbralisib和其他具有DLBCL活性的藥物(包括來那度胺)的聯合研究正在進行中【5】。

總之,KYM-001是MYD88突變體ABC-DLBCL模型中一類、高效的、選擇性的、口服活性的irak4降解劑,可導致腫瘤消退。IRAK4的降解去除了IRAK4的激酶和支架功能,可能優於單獨的激酶抑制。

這些數據支持臨床開發IRAK4降解物,作為MYD88驅動淋巴瘤的一個有希望的新治療機會,無論是單獨使用還是聯合使用互補途徑抑制劑。

6、靶向CD19的抗體-藥物偶聯(ADC)

Loncastuximab tesirine(ADCT-402)是一種抗CD19 ADC,通過蛋白酶可切割連接物與SG3199結合,SG3199是一種高度細胞毒性的DNA小槽交聯吡咯苯並二氮卓二聚體(PMID 29298756)。

ADCT-402作為單藥治療復發/難治DLBCL已處於二期臨床(NCT03589469),與其他藥物聯合處於一期臨床(NCT03684694和NCT03685344)。本文進一步評估了其作為單藥的臨床前活性,並與淋巴瘤細胞系中批准的藥物聯合使用。

48個B細胞淋巴瘤患者的中位ADCT-402 IC50為4 pm(95%CI,2-10 pm),根據CD19的表達模式,9個T細胞淋巴瘤細胞系(3.5 nm;95%CI,0.8-11 nm)的中位ADCT-402 IC50高出800倍。

以B細胞淋巴瘤為研究對象,ADCT-402體外活性與其在細胞表面蛋白水平(絕對定量,n=40,r=-0.37 p= 0.02;非絕對定量,n=42,r=-0.48,p= 0.001)和RNA水平(陣列,n=39,r=-0.69 p<0.001;HTG,n=31,r=-0.73, p=0.001)測量的靶向表達相關。

在DLBCL中,BCL2和MYC易位或TP53失活並不影響對ADCT-402的敏感性。

然後將ADCT-402在GCB和ABC DLBCL細胞系中與各種藥物組合,包括BCL-2抑制劑venetoclax,PI3Kδ抑制劑idelalisib,PIK3抑制劑copanlisib,蛋白酶體抑制劑bortezomib(僅ABC),BTK抑制劑ibrutinib(僅ABC),化療藥物bendamustine和PARP抑制劑olaparib。

ADCT-402與venetoclax和idelalisib聯合在所有細胞系中表現協同效應,與bendamustine聯合除OCI-LY-3的其他細胞系中顯示出協同效應;與copanlisib(OCI-LY3和VAL),ibrutinib和olaparib(VAL和WSU-DLCL2)聯合在一半細胞系表現出協同效應。

然而,在兩個ABC DLBCL細胞系(TMD8,OCI-LY-3)中,在ADCT-402中添加bortezomib和lenalidomide沒有發現任何優勢【6】。

總之,ADCT-402的體外抗淋巴瘤活性與其靶向表達相關,支持目前復發/難治性DLBCL的臨床研究。新的組合數據為進一步的臨床發展提供了合理的依據。

7、小結

我們和大家分享的這些藥物大部分是未進入臨床的新藥,也有進入臨床但在臨床前重新評價的藥物(ADCT-402)。這些藥物的類型也包括多種:小分子化合物、蛋白降解劑(類似PROTAC)和ADC。這些藥物的發現或是為了治療有具體基因突變的腫瘤亞型或者是解決耐藥性問題。

這些臨床前的評價包括單藥和藥物組合,而藥物組合對解決特定基因突變或耐藥(如ibrutinib-venetoclax雙耐藥)效果更佳。雖然臨床前藥物評價不能完全反映臨床狀況,但能為今後臨床試驗提供理論依據和指示作用。

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    新華網北京11月14日電(袁馨晨)11月12日,西安楊森製藥有限公司宣布,針對兩種血液腫瘤的治療新藥在中國上市。「西安楊森一直致力於以創新的產品滿足中國患者的需求。我們深知『患者在等待』,所以不斷為加速新藥進入中國而努力,以期讓急需幫助的患者獲得這種治療。」
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    根據CDE官網顯示,截至目前,已經有15種新藥被納入突破性療法,另外10種新藥處於擬納入突破性治療品種。Copanlisib是一種通過靜脈注射的泛Ⅰ類磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑,對於在惡性B細胞中表達的4種PI3K亞型(包括PI3K-α和PI3K-δ亞型)均具有抑制活性。其中PI3K通路參與細胞的生長、存活和代謝,其失調在淋巴瘤的發生發展中起著重要作用。
  • 信達生物(01801.HK):PARSACLISIB治療惰性淋巴瘤患者完成中國關鍵...
    格隆匯4月28日丨信達生物-B(01801.HK)發布公告,公司PI3Kδ特異性抑制劑parsaclisib (IBI-376) 的一項2期關鍵性註冊臨床研究完成中國首例患者給藥。該研究的目的是評估parsaclisib在復發或難治的中國濾泡淋巴瘤(「FL」)╱邊緣區淋巴瘤(「MZL」)患者中的有效性和安全性。如果成功,該研究結果將用於支持parsaclisib在中國的新藥上市申請。FL和MZL雖然是惰性淋巴瘤,當進展到復發或難治階段,有效的治療手段有限,急需新的治療方法。PI3Kδ抑制劑是近年來湧現的新的一類治療惰性淋巴瘤的療法。
  • 非霍奇金淋巴瘤可以多多久?
    核心提示:不少人聽說自己得了非霍奇金淋巴瘤之後兩隻腿就開始瑟瑟發抖了,這樣的疾病的確惡性程度很高,不過也沒有大家想像中的那麼可怕。Ⅰ期非霍奇金淋巴瘤5年的生存率達到了92.5%,Ⅱ期則是86.3%,Ⅲ期69.5%,Ⅳ期為31.9%。