科學家揭示DHA促進大腦神經發育和功能新機制—新聞—科學網

2020-11-26 科學網

 

5月19日，《細胞—報告》在線發表了題為《類視黃醇X受體α調節DHA依賴的樹突棘發育和功能性突觸形成的在體機制》的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、神經科學國家重點實驗室於翔研究組完成。該研究結合在體基因操縱（轉基因小鼠、病毒注射和胚胎電轉等）、藥理學、螢光染料微注射、RNA測序、腦片電生理及行為學等實驗，發現了大腦內游離DHA通過RXRA依賴的信號通路調節樹突棘及功能性突觸的發育，解析了DHA促進大腦發育和功能的新機制，給相關疾病的治療提供了新思路。

神經環路的形成高度依賴於功能性突觸的形成，且該過程受細胞內外信號的協同調控。DHA是神經元質膜的重要組成部分——在大腦皮層灰質區，質膜磷脂30%—40%的脂肪酸為DHA。DHA主要以酯化方式存在於質膜磷脂，但同時也可在磷脂酶的作用下從膜上釋放下來，以游離方式或通過其衍生物參與多種信號轉導。有研究表明游離DHA是類視黃醇X受體（RXR）的體內受體，但一直缺乏功能上的關聯。

核受體RXRA被報導與認知能力及某些神經疾病的發生發展相關。大量研究表明，DHA的缺失與多種神經發育障礙以及神經精神疾病相關，而DHA的補充則被認為能夠緩解或治療發育延緩或神經精神疾病，甚至提升正常人群的認知。然而通過飲食補充DHA對突觸功能及行為表現的影響需要很長周期，小鼠需要數周，人類則需要數月；這與在體外培養的神經元中添加未酯化DHA（游離DHA），在數小時到數天內促進突觸發育和突觸傳遞的現象，時效相距甚遠。因而，進一步探究DHA促進大腦發育及功能的機制對理解其調控腦發育的功能至關重要。

根據已知現象，於翔研究組提出體內未酯化DHA可能通過其受體RXRA調節神經突觸發育的假說。通過在大腦皮層與海馬興奮性神經元中條件性敲除Rxra的Rxra cKO小鼠，發現其椎體神經元的樹突棘密度明顯降低。他們還進一步通過多種基因操控方法，發現Rxra對樹突棘及功能性突觸發育的調控是雙向、突觸後介導、細胞自主的，且該功能依賴於其DNA結合結構域。與RXRA的雙向調控一致，未酯化DHA的腦室注射可以顯著增加樹突棘的密度，特異性抑制DHA的釋放則明顯減低樹突棘的密度；重要的是，在Rxra cKO小鼠腦中注射DHA不能促進樹突棘發育。此外，作為重要的突觸發育調控因子，即早基因的表達在Rxra cKO小鼠中減低，而DHA的腦內注射則可以提高即早基因的表達。最後，他們檢測了Rxra cKO小鼠的基本行為表現，發現大部分行為正常，但是與社交記憶相關的行為有顯著異常。

該研究提供了DHA與RXRA作為配體—受體組合，調控樹突棘發育和功能性突觸形成的在體證據，解析了DHA促進大腦發育及功能的新機制，為相關腦疾病的治療提供了新思路。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107649

 

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