呼籲慎用!新冠肺炎中藥診療方案裡的細辛、檳郎含致癌物?

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文/張洪濤（賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究 副教授）

診療方案裡的馬兜鈴酸植物

衛健委在2月19日發布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》（以下簡稱「診療方案」）。在診療方案中，有一個「中醫治療」的部分。其中有一個「清肺排毒湯」，方劑中有一味藥：細辛。

細辛是一味常用的中藥，但是很多人不知道的是，這也是一種馬兜鈴酸植物。

馬兜鈴酸是什麼東西呢？

這是一種有較強腎毒性的天然物質。馬兜鈴酸可以偶聯DNA，形成DNA加合物，造成基因突變，主要導致泌尿道上皮細胞癌、膀胱癌。國際腫瘤研究機構（IARC) 2009年已將馬兜鈴酸列為1級致癌物。致癌物能打上這個「1級」的標籤，是因為有確鑿的證據，證明對人類有致癌性。

國際社會首先注意到馬兜鈴酸的健康危害，是腎衰竭。1993年，比利時學者發現，有近百名婦女因長期服食含有廣防己的減肥藥，腎臟因此出現病症，嚴重者最後需要換腎[1]。調查發現，減肥藥方裡原本用的是防己，但是因為錯誤，使用了含馬兜鈴酸的廣防己。這個事件，促成了國際上對含馬兜鈴酸的傳統藥或保健品的查禁。

有一個歷史悠久的著名藥方——龍膽瀉肝湯（丸），被稱為「袪火良藥」。原藥方以木通入藥，但是因為市場上資源短缺，在上世紀80年代，地方中藥標準被修改，以「關木通」代替木通。雖然只有一字之差，不幸的是關木通是一個馬兜鈴科草藥。因為含有馬兜鈴酸，從1994年開始，龍膽瀉肝丸也在國際上被查禁，之後才引起國內注意。2003年2月，中國國家食品藥品監督管理局印發《取消關木通藥用標準的通知》，明令凡生產龍膽瀉肝丸的藥廠企業，必須將配方中的關木通改正為木通。按照新標準生產的龍膽瀉肝丸，亦同時被列為需醫師處方的藥品。

當然，馬兜鈴酸也不只是中草藥的特色。居住在多瑙河流域附近的村民，容易患一種巴爾幹腎病，是慢性間質性腎炎，會導致腎功能減退，同時患者常伴隨出現尿道癌。這種獨特的疾病，可能與當地居民食用馬兜鈴屬植物的種子有關。

馬兜鈴酸與尿道癌發病的相關性，也可以從一個臺灣的研究中看出。在臺灣，尿道癌的發病率很高，是其他地區的4倍。有研究表明，臺灣尿道癌的高發，與民眾服用含馬兜鈴酸的中草藥有關[2]。對臺灣尿道癌中的基因突變的研究發現，發生在p53抗癌基因上的突變，與巴爾幹腎病病人尿道癌中的突變相似，而且在83％檢查到基因突變的病人中，腎皮質中也可以檢測到馬兜鈴酸和DNA的加合物[3]。所以，這些跟癌症有關的突變，其實是馬兜鈴酸誘發的，並不是來自遺傳。

2017年，《科學·轉化醫學》雜誌發表文章表明，馬兜鈴酸不只傷腎，還會傷肝，跟肝癌的發生有相關性[4]。

細辛的問題有多嚴重？

診療方案的中藥裡出現了細辛，這個問題有多嚴重呢？

診療方案中提到抗病毒藥物的時候，也同時指出了相關的不良反應，比如說到洛匹那韋／利託那韋的時候，就提到「腹瀉、噁心、嘔吐、肝功能損傷」等不良反應，以及可能出現的藥物相互作用。

但是對於中藥，並沒提到任何不良反應，大部分人也許因此得出一個錯誤的印象：中藥都是非常安全的。

從現代醫學研究的觀點來看，談毒性一定要談劑量，到底細辛裡會不會含有馬兜鈴酸？含量有多少呢？

其實之前對這個問題已經有過研究，表明馬兜鈴酸含量在細辛的地上部份最高，根部最低。《中國藥典》2005年版，也對細辛的藥用部位做了修訂，規定其根莖為藥用部位，是否這樣就解決了馬兜鈴酸的問題呢？

不少研究檢查過市面上含細辛的製劑，看看到底會不會有馬兜鈴酸。有一份研究對此結果有所總結，發現在12個涉及的品種中，有4個品種檢查出馬兜鈴酸[5]。

圖：文獻報導的細辛製劑中馬兜鈴酸含量檢查[5]。

「診療方案」中沒有提到細辛含馬兜鈴酸的可能性，自然也沒有提「清肺排毒湯」是否能檢查出馬兜鈴酸。

我們敢認為「清肺排毒湯」肯定不含馬兜鈴酸嗎？顯然不敢。

即便嚴格使用的是細辛的根莖，產地不同的細辛，馬兜鈴酸含量也會有差別。

如何確保「大鍋藥」有抗病毒的療效，又如何保證「大鍋藥」的安全性，是我們都應該關心的問題。

診療方案裡的檳郎

在「診療方案」中，還給輕型肺炎患者推薦了一個含焦檳榔成分的方子。

按照世界衛生組織的說法，檳榔也是1級致癌物。

有什麼樣的證據證明檳榔能致癌呢？太多了。

動物試驗表明，檳榔的提取物，如檳榔鹼和檳榔產生的亞硝胺（也稱為檳榔特異性亞硝胺，BSNA），能夠誘導動物產生腫瘤。 其中的檳榔鹼被認為是主要的致癌成分[6]。

從流行病學上看，有一份在臺灣的調查發現，如果每天嚼20塊檳榔塊，連嚼20年，得口腔癌的風險就會增加到9倍。只要嚼了檳榔，即便不嚼20塊那麼多，跟不嚼的人比起來，得口腔癌的風險也要增加3倍 [7]。

同樣，「診療方案」中也沒有提到檳榔的致癌風險。

因為疫情來勢洶洶，應對不免有些慌亂，從心理上說，不管是有用還是沒有的招，只要是招，大家都恨不得一起使出來。但是，如果我們冷靜想一想，是否真有必要這麼慌亂呢？我們是不是可以做得更好一點？

根據各地衛健委發布的信息，目前在非湖北地區，累計治癒數已經接近現有確診數，說明近一半的患者，都已經出院了。即便是在湖北，情況也在好轉。

從新聞上看，中醫藥積極參與了新型冠狀病毒（NCP）肺炎的救治，患者在出院的時候，還會帶走能吃幾個星期的中藥。

沒有不能逾越的冬天，這場疫情終將會過去。

但是，病毒感染是一個急性病，說來就來，說走就走，但致癌物卻是一個長期、慢性的風險。

冬天過去了，春天來了，但會不會留下一個長期的致癌風險呢？合理的用藥，或者「更方」，取掉這些有疑慮的藥物入方，是我們都應該重視和思考的。

參考文獻：

1. Vanherweghem, J.L., et al., Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet, 1993. 341(8842): p. 387-91.

2. Lai, M.-N., et al., Population-based case-control study of Chinese herbal products containing aristolochic acid and urinary tract cancer risk. Journal of the National Cancer Institute, 2010. 102(3): p. 179-186.

3. Chen, C.H., et al., Aristolochic acid-associated urothelial cancer in Taiwan. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2012. 109(21): p. 8241-6.

4. Ng, A.W.T., et al., Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia. Science Translational Medicine, 2017. 9.

5. 胡志祥, et al., 近 5 年細辛及其製劑中馬兜鈴酸的研究進展. 中草藥, 2010. 41(2): p. 318.

6. Sharan, R.N., et al., Association of betel nut with carcinogenesis: revisit with a clinical perspective. PloS one, 2012. 7(8): p. e42759-e42759.

7. Wu, M.T., et al., Risk of betel chewing for oesophageal cancer in Taiwan. Br J Cancer, 2001. 85(5): p. 658-60.