體手性分子成功合成:化學家創造生命的起點?

在基於三維的手性分子合成出來之前，人們還沒有辦法真正合成類似於生命體本身組織或遺傳物質的分子。生命體中的遺傳物質，比如DNA，是一種由多層結構構成的體不對稱分子，對這一類分子的成功合成，意味著人們有機會開始介入生命體的模擬和創造過程。

撰文 | 李存璞（重慶大學化學化工學院副教授）

清晨我雙手合十，向鏡子中的我致以親切的問候。我總是在想，如果鏡子中那個長相酷似凡凡的帥氣小夥從鏡子中走出來，我和我的鏡像如何才能被分辨出來呢？

「手性（chirality）」是自然界的一種本質屬性。人類的雙手是人們最容易感知到的一種手性：左手和右手可以合十，左手照鏡子的像（鏡像）與右手一模一樣，但左手卻永遠無法與右手重合。「手性」即用來描述這些「自己與自己的鏡像」無法重合的物質。

手性無處不在。除了左右手之外，比如原子筆裡面的彈簧也具有手性：如果你拆出來的彈簧是符合右手螺旋定則的，那麼它的鏡像則符合左手螺旋定則，二者永遠無法重合在一起。當然彈簧無論左旋還是右旋都可以成就一桿質量過硬的原子筆，但在生命體內互為鏡像的兩個分子卻往往可以起到完全不同的效果：別忘了，構成生命體的核心分子，可能都是手性的。

手性可以按照其「手性來源的維度」進行分類，類似於空間本身的維度，手性可能來自於某個點（0維），或者某個軸（線，1維），或者某個面（2維），或者某個體（3維）。儘管本文不太執著於糾纏手性物質複雜的對稱性和立體化學概念，我們還是在下圖中展示了基於不同維度手性來源的分子及其結構特點。有興趣的讀者可以仔細觀察，看看到底由於什麼原因造成了某個分子和它的鏡像分子無法重疊。

圖1 基於點、線（軸）、面和體的手性分子

手性分子十分常見，我們可以輕鬆獲得一對互為鏡像的分子（互相稱為「對映體」）。這種「一次實驗、雙倍快樂」的真實性卻讓化學家們陷入困擾：因為化學家們往往更執著於獲得某種單一的物質，而非這種物質和它的鏡像組成的一對物質。這種純粹可能有著巨大的潛在價值，而不純粹可能會導致極其嚴重的後果。在所有關於手性分子與其鏡像的案例中，最為著名的悲劇可能是1957年西德格蘭泰藥廠（Chemie Grünenthal）出品的、可以作為抑制妊娠反應的藥物沙利度胺（Thalidomide）的致畸事件。沙利度胺可以起到鎮靜作用，並緩解孕婦的嘔吐感，因此上市之後便在歐洲市場大獲成功。但不幸的是，1960年代歐洲新生兒的畸形率大幅上升，許多服用過沙利度胺的孕婦誕下了沒有臂與腿，或手和腳直接長在身體上的「海豹畸形兒」[1]。

圖2 因孕婦服用沙利度胺所誕生的「海豹畸形兒」[2]

導致「海豹畸形兒」的罪魁禍首並非是全部的沙利度胺。如圖3所繪製的那樣，分子結構幾乎完全相同的沙利度胺 (R)-thalidomide和(S)-thalidomide互為對映體，唯一的不同之處是打*號的碳原子所連的鄰苯二甲醯亞胺和H原子分別指向屏幕外側（粗箭頭）還是內側（斷續箭頭）。這是人類歷史上首次樸素的裸眼3D技術嘗試，幫助學者們方便地標記和認知具有立體結構的分子。這兩種沙利度胺中的R型是安全的，而S型則有致畸型作用：儘管其具體的致畸機制在2010年才被破解[3]。

圖3 互為鏡像的兩種沙利度胺[4]

當人們認識到一對手性分子可能會產生不同的效果時，科學家們就開始追求獲得手性專一的產物：比如只要R構型或者只要S構型的分子。許多分離手性分子的技術由此發展起來，而另一類研究——合成獲得手性專一的產物——也成了不少有機化學家的興趣所在。遺憾的是，如果不使用手性專一的原料或者使用具有手性的催化劑，就不可能獲得手性專一的產物，儘管在生命體內的遺傳物質、酶、組成細胞的分子等往往都是具有手性的。那麼既然不可能憑空產生手性專一的分子，化學家和生物學家就自然而然地提出兩個問題：一個是先有雞還是先有蛋的問題，先有手性專一的分子，還是先有生命？另一個是人造雞蛋的問題，人類能憑藉自己的手段合成生命物質，乃至重新創造生命麼？

既然先有雞還是先有蛋的問題已經爭議多年而陷入詭辯，擅長有機合成的化學家們開始逐步搭建人工生命物質體系。從低維度到高維度的手性專一分子被逐漸創造出來：注意是創造而非複製，因為絕大多數的這些有機分子並非自然界中已存在的。從前述圖1中可以看到，從0維到3維，這些分子的複雜程度逐漸提升。事實上，0維的基於點的手性分子、1維的基於線的手性分子和2維的基於面的手性分子早已被人類所合成。但一直以來，3維的基於體的不對稱手性分子的合成卻還未能實現，直到今年6月，南京大學/美國德州理工大學李桂根團隊在Research期刊上報導了一種全新的多面3D手性分子的合成[5]。李桂根老師等人的工作非常靈巧，利用了兩步偶聯反應就將萘環與苯環實現了三維連接，進而利用胺基與三氯氧磷高效的環化反應鎖定異構體，實現了三維體手性分子的構建。

為什麼一定要實現體手性分子的合成？人們合成的種種手性分子可以對生命體起到不同的作用，許多手性分子被應用於藥物、生物催化等領域。這些具有手性的分子或者可以高效地結合某個病原體的位點，或者可以催化某個生命體內的化學反應加速/減速進行，或者可以代替生命體內的某種分子發揮作用。但在基於三維的手性分子合成出來之前，人們還沒有辦法真正合成類似於生命體本身組織或遺傳物質的分子。生命體中的遺傳物質，比如DNA，是一種由多層結構構成的體不對稱分子，對這一類分子的成功合成，意味著人們有機會開始介入生命體的模擬和創造過程。

當人類掌握了體手性分子的合成技能，未來將有哪些發展呢？

如果你看過《三體》這本科幻小說，你應該知道高維度的生命體對低維度具有碾壓性的攻擊能力，維度越高，生命體越高級。儘管化學並非科幻小說，但如果需要真正的認識生命中的化學，或者用化學理解生命，人們必須要掌握與現有生命體系維度相匹配的手性分子合成技能。

此外，體手性分子可能帶來全新的藥物。不同於現階段的藥物設計思路，體手性分子或許可以模擬體內的遺傳物質、摺疊的蛋白質等大型手性分子，按照需求設計、合成體手性分子，將有可能開闢全新的藥物體系。

體手性分子可能幫助人們獲得全新的人造組織。現有人造組織多基於細胞培養，而一旦有機化學家用全合成的策略強勢介入人造組織的設計、合成，那麼更高級、無缺陷的人造組織將蓬勃發展。但在一切開始之前，我們需要進一步探討倫理學問題。

體手性分子可能幫助人們設計和創造生命體。如同前面所提及的先有雞還是先有蛋的問題，一旦科學家們掌握了設計合成類似遺傳物質的技術，則從小分子開始重新搭建生命體將成為可能。當然，針對有機化學家的倫理學需要認真全面的重新討論。

未來會怎樣？清晨我雙手合十，向鏡子中的我致以親切的問候，鏡子中那個長相酷似凡凡的帥氣小夥可能正坐在我身邊。他是人造的我的鏡像，看起來一模一樣，但我們體內的每一根DNA的螺旋方向都完全不同，我還是我，鏡像還是鏡像，我和我的鏡像如何才能被分辨出來呢？

參考文獻

[1] 藥物致畸上萬嬰兒背後的手性，是宇宙、生命及一切的答案嗎？. http://blog.sciencenet.cn/blog-2966991-1109842.html

[2] The Thalidomide Catastrophe by Martin Johnson, Raymond G Stokes and Tobias Arndt – review. https://www.standard.co.uk/lifestyle/books/the-thalidomide-catastrophe-by-martin-johnson-raymond-g-stokes-and-tobias-arndt-review-a3880221.htm

[3] Enantiomer in Thalidomide Causes Birth Defects. http://meremisanthropicme.blogspot.com/2011/09/enantiomer-in-thalidomide-causes-birth.html

[4] Ito T, Ando H, Suzuki T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity[J]. science, 2010, 327(5971): 1345-1350.

[5] Wu G, Liu Y, Yang Z, et al. Multilayer 3D Chirality and Its Synthetic Assembly[J]. Research, 2019, 2019: 6717104.

作者簡介

李存璞，重慶大學化工學院副教授，B站UP主（id李肚鍍），主要從事能源材料的研究。

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