魚羊 乾明 發自 雲凹非寺
量子位 報導 | 公眾號 QbitAI
根據中國研究人員提供的病毒基因組序列，美國科學家新冠病毒研究迎來新進展。
2月19日，美國德克薩斯大學奧斯汀分校團隊在Science雜誌發表研究成果，宣布成功解析新冠病毒S蛋白結構，並重建首個新冠病毒附著並感染人類細胞部分的3D原子尺寸結構圖。
作為新冠病毒附著並感染人類的核心之一，S蛋白是開發疫苗、治療性抗體和藥物的關鍵靶點。
此外，他們的研究中還指出，新冠病毒與人體內受體區域的親和力是SARS的10-20倍，這也給新冠病毒傳染性強提供了相應的解釋。
研究團隊表示，他們正在將分子結構圖分享給世界各地的研究者，除了協助疫苗研發，這還能夠幫助科學家開發新的蛋白，治療已被感染的人。
首個新冠病毒S蛋白3D結構圖
S蛋白，全稱spike glycoprotein（刺突糖蛋白），位於新冠病毒最外層。是一種三聚體I類融合蛋白。
2019-nCoV正是利用高度糖基化的S蛋白來侵入宿主細胞的。
在這一過程中，病毒的S1亞基會結合到宿主細胞受體（ACE2）上，破壞三聚體的穩定性，導致S1亞基脫落，S2亞基轉變為穩定的融合後構象。
為了與宿主細胞受體結合，S1的受體結合域（RBD）經歷了鉸鏈狀構象運動，以暫時隱藏或暴露受體結合的關鍵位點。這兩個狀態分別稱為「向下」構象（不可及）和「向上」構象（可及）。
基於新冠病毒的基因組序列，研究人員設計並生產了穩定的刺突蛋白樣品。
利用冷凍電鏡（Cryo-EM）技術，在收集並處理了3207張顯微照片之後，研究人員以3.5埃的解析度重構了新冠病毒表面S蛋白三聚體的3D結構。
註：「埃」（符號）是計量光波長度和分子直徑的單位，一個「埃」是0.1納米。
並且，研究人員在其向上構象中，觀察到了一個S蛋白與ACE2相聯結的受體結合結構域（RBD）。
這是人們首次「看清」新冠病毒S蛋白的形態。
論文通訊作者麥克萊倫（Jason S. Mclellan）表示，刺突蛋白的「真面目」（分子結構），是開發具有良好活性的疫苗的基礎。
並且，麥克萊倫認為，疫苗可能會在18到24個月後研發完成。
受體親和性是SARS的10-20倍
在研究中，他們也進一步對比了新冠病毒2019-nCoV與SARS-CoV，發現兩者結構之間最大的區別之一，是RBD在各自向下構造中的位置。
雖然構象上有差異，但當SARS冠狀病毒的單個結構域與新冠病毒結構域對齊時，可以看出兩種蛋白質之間高度結構同源性。
研究人員在論文中表示，最近的研究也發現，2019-nCoV與SARS-CoV具有相同的功能宿主受體細胞——ACE2，這推動他們利用表面等離子共振動力學(SPR)來定量研究這種蛋白質相互作用。
從而進一步發現，新冠病毒的與ACE2胞外域結合的親和力約為15 nM，要比SARS冠狀病毒高出10-20倍。
此外，他們還通過冷凍電鏡觀察到，新冠病毒和SARS冠狀病毒與ACE2之間形成的複合物非常相似。
他們認為，新冠病毒與ACE2之間的高親和力，可能會推動其在人際之間快速傳播。不過，還需要進一步研究來調查這種可能性。
論文地址：
Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformationhttps://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/19/science.abb2507/tab-pdf
One more thing
與此同時，西湖大學周強團隊，再次迎來新的科研突破。
據西湖大學微信公眾號消息，2月21日凌晨，他們在預印本網站BioRxiv上再次發文，報導了新冠病毒表面S蛋白受體結合結構域與細胞表面受體ACE2全長蛋白的複合物冷凍電鏡結構。
兩天前，周強實驗室在世界範圍內率先報導了ACE2全長蛋白的高分辨三維空間結構。而這一次，他們進一步揭開了新冠病毒入侵人體細胞的神秘面紗。
周強團隊表示，此次對複合物結構的解析屬於基礎研究領域的突破，看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的結構，相當於看清了「敵人的樣子」，為後續科學家的靶向藥物研究提供了更多信息。
論文地址：Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956946v1
他們的ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的複合物原子坐標，已經對外開放下載：
https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C
還有清華大學，也有研究團隊交出研究成果。
2月18日，清華大學生命學院王新泉課題組和醫學院張林琦課題組利用X射線衍射技術，解析了新型冠狀病毒表面刺突糖蛋白受體結合區與人受體ACE2蛋白複合物的晶體結構。
並準確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導細胞侵染的結構基礎及分子機制，為治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定了堅實的基礎。
他們的ACE2蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的複合物原子坐標，也可以複製以下網址下載：
https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C