Cell:新型蛋白酶可有效拆散DNA-蛋白質間的交聯 助力癌症靶向療法...
2020-11-27 生物谷
2014年7月8日 訊 /生物谷BIOON/ --DNA-攜帶遺傳信息的載體，其時刻被外源性和內源性的損傷所威脅；DNA-蛋白質間的交叉連接是非常特殊的DNA損害，截至目前為止沒有人清楚特殊靶向DNA-蛋白質交聯的修復機制。近日，刊登在國際雜誌Cell上的一篇研究論文中，來自馬克斯普朗克生物研究所的科學家們通過研究發現了一種特殊的蛋白酶，其可以有效切掉DNA-蛋白質交聯結構上的蛋白質組分，從而使得有機體可以在DNA-蛋白交聯的狀態下進行遺傳信息的複製，這對於理解機體基因組的完整性以及癌症的發展非常重要。
多種類型的損傷都會對每個細胞中的DNA產生嚴重的影響，活性化合物，比如甲醛都可以引發DNA發生特殊類型的損傷，這種損傷是細胞反應的副產品，其容易促使蛋白質和DNA之間發生交叉連接（交聯）；更為重要的是，這些所謂的DNA-蛋白質之間的交聯也會由抗癌藥物而引發，交聯反應可以幹擾DNA正常的複製，對細胞具有毒性影響。
細胞需要展開及分裂DNA來進行雙螺旋的複製從而產生自身的遺傳物質，而DNA-蛋白質之間的交聯作用(DPCs)可以通過阻斷解旋酶複製解旋酶來阻斷DNA的複製過程，從而抑制細胞的分裂。研究者Stefan Jentsch表示，如今我們鑑別出了一種名為Wss1的蛋白酶，其是一種安全防護因子，可以「砍下」DNA-蛋白質交聯結構中的蛋白質組分，從而使得細胞可以進行基因組DNA的複製。
研究者表示，缺少Wss1蛋白酶的細胞對於甲醛尤其敏感，其易受DNA-蛋白質之間交聯作用的影響，容易引起基因組不穩定性的產生；值得注意的是，蛋白酶Wss1可以在DNA存在的情況下清除蛋白質，這就表明Wss1可以為基因組有效地移除交聯反應從而保證基因組的穩定性。
由於DNA的損傷修復對於預防癌症非常必要，而且理解隱藏在DNA損傷修復下的細胞機制也顯得至關重要；DNA-蛋白質之間的交聯作用路徑的鑑別對於細胞進行快速分裂很重要，因此這項研究中Wss1蛋白酶的鑑別對於未來科學家們開發新型靶向藥物來治療癌症提供了一定的希望和研究思路。 （生物谷Bioon.com）
A DNA-Dependent Protease Involved in DNA-Protein Crosslink Repair
Julian Stingele, Michael S. Schwarz, Nicolas Bloemeke, Peter G. Wolf2, Stefan Jentsch
Toxic DNA-protein crosslinks (DPCs) arise by ionizing irradiation and UV light, are particularly caused by endogenously produced reactive compounds such as formaldehyde, and also occur during compromised topoisomerase action. Although nucleotide excision repair and homologous recombination contribute to cell survival upon DPCs, hardly anything is known about mechanisms that target the protein component of DPCs directly. Here, we identify the metalloprotease Wss1 as being crucial for cell survival upon exposure to formaldehyde and topoisomerase 1-dependent DNA damage. Yeast mutants lacking Wss1 accumulate DPCs and exhibit gross chromosomal rearrangements. Notably, in vitro assays indicate that substrates such as topoisomerase 1 are processed by the metalloprotease directly and in a DNA-dependent manner. Thus, our data suggest that Wss1 contributes to survival of DPC-harboring cells by acting on DPCs proteolytically. We propose that DPC proteolysis enables repair of these unique lesions via downstream canonical DNA repair pathways.
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