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阿司匹林在糖尿病/糖尿病前期患者的心血管疾病防治中的地位有變化嗎？有哪些重要更新？
2019年8月31日，備受矚目的歐洲心臟學會年會隆重召開，正式發布《2019ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》（以下簡稱「ESC/EASD指南」），同期發表於《歐洲心臟雜誌（European Heart Journal）》。
其中，關於阿司匹林的應用是重點、也是焦點！那麼阿司匹林在糖尿病/糖尿病前期患者的心血管疾病防治中的地位有變化嗎？有哪些重要更新？下面讓我們一起一睹為快。
圖1 2019ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南
阿司匹林
用於糖尿病/糖尿病患者CVD防治，意義重大！
糖尿病在我國乃至全球，都是一個重要的公共衛生問題。2013年我國慢性病及其危險因素監測顯示，18歲及以上人群糖尿病患病率已高達10.4%。此外，還有大量人群處於糖尿病前期狀態。而糖尿病/糖尿病前期患者心血管疾病風險會明顯增加，有研究顯示60%以上的糖尿病患者罹患並最終死於心血管疾病。
因此ESC/EASD指南聚焦於糖尿病/糖尿病前期患者心血管疾病的防治，建議綜合管理危險因素以有效減少糖尿病/糖尿病前期患者心血管疾病風險，包括生活方式改變及血壓、血脂、血糖控制等，特別突出了阿司匹林仍是心血管疾病一級預防和二級預防的重要一環。
ESC/EASD指南推薦：
在排除禁忌症的前提下，高危或極高危的糖尿病患者應考慮小劑量阿司匹林（75-100mg/d）用於一級預防（IIb，A），如圖2。
圖2
糖尿病合併心血管疾病患者需應用阿司匹林（75-160mg/d）來進行二級預防（I，A）。如果阿司匹林不能耐受，可選擇氯吡格雷作為替代（I，B），如圖3。
圖3
ESC/EASD指南：
推薦阿司匹林用於高危糖尿病患者CVD一級預防
關於阿司匹林應用在心血管疾病一級預防中的作用，是新指南中最值得關注的內容之一。對此，ESC/EASD指南回顧了相關的最新研究和Meta分析，在正文中重點闡述了2018年公布的以糖尿病患者為受試對象的ASCEND研究。
ASCEND研究是迄今為止評價小劑量阿司匹林對糖尿病患者心血管事件一級預防影響的最大研究。該研究納入15480例無心血管病的糖尿病患者，隨訪7.4年，評價阿司匹林100mg/d對比安慰劑對心血管事件的影響。結果發現，即便是在他汀使用率高達75%、阿司匹林依從性僅為70%、高危人群僅佔17%的情況下，阿司匹林仍能達到主要療效終點，顯著降低糖尿病患者嚴重心血管事件12%（P=0.01）；而在完全依從人群中，5年嚴重血管事件風險
那麼，阿司匹林為什麼能在糖尿病人群一級預防中帶來如此大的獲益呢？
這與糖尿病人群血小板功能異常密切相關。研究顯示，由於高血糖、持續低度炎症狀態及過度氧化應激反應等多種因素，糖尿病人群體內血小板處於異常活化狀態，可以表現為血小板粘附、聚集及釋放功能的增強，同時對多種促血小板聚集物質的反應性也會顯著增高，這些都容易導致血栓形成。而阿司匹林可以通過阻斷環氧合酶進而抑制血小板合成血栓素，達到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用，最終減少心血管事件的風險。
因此，ESC/EASD指南在此次更新中，對阿司匹林在高危/極高危的糖尿病患者一級預防中推薦的證據級別做了大幅度的提升：從2013版的C級證據直接調整至A級證據。建議在排除禁忌症的前提下，高危或極高危的糖尿病患者應考慮小劑量阿司匹林（75-100mg/day）用於一級預防（IIb，A），如圖4、5。
圖4 .2013年ESC/EASD指南對阿司匹林的一級預防推薦證據級別
圖5. 2019年ESC/EASD指南對阿司匹林的一級預防推薦證據級別
那麼哪些糖尿病患者是高危或極高危呢？對此ESC/EASD指南給出了較為簡便而又實用的評估方法供大家參考（表1、圖6）：
表1：糖尿病患者風險評級方法
b：蛋白尿、腎功能損傷（eGFR≥3ml/min/1.73m2）、左室肥厚或糖尿病視網膜病變；
c：年齡、高血壓、血脂異常、吸菸及肥胖。
圖6 2019年ESC/EASD指南對糖尿病患者心血管風險分層
另外不得不提的一點就是，現在大家對阿司匹林一級預防最大的顧慮是：阿司匹林可能會增加消化道出血風險，抵消其在一級預防中的獲益。對此，ESC/ESAD在論述阿司匹林的一級預防地位時，特意引用了《LancetGastroenterol Hepatol》發表的一項Meta分析，認為消化道出血風險在質子泵抑制劑的使用下可明顯減少，並可通過根治幽門螺旋桿菌、改善生活方式（戒菸戒酒）等進一步降低出血風險，指南也推薦在阿司匹林治療的同時，配合質子泵抑制劑的使用(lla, A）。因此阿司匹林相關的消化道出血風險絕大部分都是可控可防的，在臨床應用中切不可因噎廢食！（圖7）
圖7
ESC/EASD指南：
推薦阿司匹林用於糖尿病合併CVD患者二級預防
接著我們來看一下糖尿病患者心血管疾病二級預防。眾所周知，抗血小板藥物在心血管疾病二級預防中擁有大量的臨床循證醫學證據，堪稱心血管疾病治療的基石。而ESC/EASD指南也秉承了這一觀點，著重強調了心血管疾病伴或不伴糖尿病均應重視抗血小板藥物的應用（圖8）。
圖8
需要注意的是，近年來P2Y12受體拮抗劑（如氯吡格雷）發展迅速，但是迄今為止，雖然不斷有研究探討P2Y12受體拮抗劑與經典阿司匹林在二級預防中的療效和安全性（如CAPRIE研究、DACAB研究），但卻仍然沒撼動阿司匹林在抗血小板治療領域的基石地位。
ESC/EASD指南繼承了2013版的推薦建議：合併心血管疾病患者需應用阿司匹林來進行二級預防（I，A）。如果阿司匹林不能耐受，可選擇氯吡格雷作為替代（I，B）。而這與《中國2型糖尿病防治指南2017》的推薦不謀而合，建議糖尿病合併ASCVD患者需要應用阿司匹林（75~150 mg/d）作為二級預防（A），對阿司匹林過敏患者，可應用氯吡格雷（75 mg/d）作為二級預防（B）。因此，國內外權威指南積極肯定了阿司匹林在在糖尿病伴心血管疾病二級預防中作用，基石地位堅若磐石。
總結
ESC/ESAD指南涉及了糖尿病/糖尿病前期患者心血管疾病防治的方方面面，也包括了阿司匹林的一級預防和二級預防。其中，值得關注的是，阿司匹林用於高危糖尿病患者心血管疾病一級預防再次獲得了指南的積極肯定。
專家簡介
邢小燕教授，中日友好醫院內分泌科主任醫師、教授、研究生導師。
擔任中華醫學會糖尿病學分會委員兼流行病學學組副組長、中國老年醫學會內分泌代謝分會副會長、中國醫師協會內分泌代謝分會常委、中國老年保健醫學研究會內分泌代謝分會常委、中國醫促會中老年醫療保健分會內分泌學組副組長、北京醫學會糖尿病學分會副主任委員、北京醫師協會內分泌分會副會長。
參考文獻：
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[3]中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2017年版）. 中華糖尿病雜誌2018年1月第10卷第1期.
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