作者：國家心血管病中心/中國醫學科學院阜外醫院 顏紅兵教授
顏紅兵教授
中國醫學科學院阜外醫院主任醫師，博士，教授，博士生導師。美國心臟病學學會會員（FACC），歐洲心臟病學學會會員（FESC）。研究方向是急性冠狀動脈症候群的轉化醫學。中國醫師協會胸痛專業委員會副主任委員，《中國介入心臟病學雜誌》副主編，《中華心血管病雜誌》等雜誌編委，International Journal of Cardiology和《中華醫學雜誌》等雜誌審稿專家。先後承擔過20餘項國家、北京市重大項目和自然科學基金項目，基金總額3000萬元；發表文章400篇，專（譯）著50部。
01
TWILIGHT-ACS研究的背景
抗血小板治療面臨的挑戰之一是許多本應服用強效藥物的患者由於擔心出血而沒有服用。儘管氯吡格雷仍然是急性冠狀動脈症候群（ACS）最常用的抗血小板藥物，但如果能夠確定使用類似替格瑞洛單藥治療降低出血的策略，就能消除這種顧慮，讓患者從應用強效P2Y12抑制劑中獲益。
2個月前發表的TWILIGHT研究是在接受了經皮冠狀動脈介入治療（PCI）並且符合研究界定的高危患者，以1:1雙盲方式隨機分為兩組，分別給予阿司匹林和替格瑞洛進行DAPT治療3個月，然後給予替格瑞洛單藥治療或繼續給予替格瑞洛+阿司匹林治療12個月，比較不同抗血小板治療策略的安全性和有效性。在TWILIGHT研究入選的患者中，29%有既往心肌梗死，42%既往接受過PCI，64%表現為非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）。研究結果顯示，在高危人群長期使用阿司匹林有害，替格瑞洛單藥治療完全可以用於大多數TWILIGHT研究界定的高危人群。
然而，TWILIGHT研究仍然有許多沒有回答的問題（詳情點擊此處）。例如，在NSTE-ACS這類病理生物學上以高致血栓和高炎症狀態為特徵、同時有高缺血和高出血風險的患者，TWILIGHT研究中的抗血小板治療策略是否同樣安全和有效？
剛剛在美國費城結束的2019年美國心臟學會（AHA）年會上公布了TWILIGHT研究中在NSTE-ACS患者的亞組研究-TWILIGHT-ACS研究。結果顯示，在更高危的NSTE-ACS患者，阿司匹林和替格瑞洛進行DAPT治療3個月，然後給予替格瑞洛單藥治療較繼續給予替格瑞洛+阿司匹林治療12個月的安全性提高，而有效性相當。
02
TWILIGHT-ACS研究的主要數據與結果
在這項分析包括4614例來自主要試驗的ACS患者，其中2494例不穩定心絞痛患者和2120例非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者。大約三分之一的患者（34.2%）有1-3個臨床和血管造影高危特徵，48.6%有4-5個，17.3%有6個或更多。患者的平均年齡為64.2歲，超過三分之一的人患有糖尿病，約四分之一的人目前吸菸或有過心肌梗死。兩個研究組的支架總長度約為40 mm，治療依從性高，總體相似。
替格瑞洛單藥治療組1年時BARC 2、3或5出血的主要終點明顯低於阿司匹林治療組（3.6%對7.6%；HR 0.47；95%CI 0.36-0.61）。此外，研究組在1年時死亡、心肌梗死和中風的次要結局方面沒有差異（4.3%對4.4%；HR 0.97；95%CI 0.74-1.28）。無論危險因素負擔和不穩定心絞痛或NSTEMI的表現如何，結果都一致（表）。
與連續DAPT相比，單用替格瑞洛治療組所有預先定義的出血終點均減少， 包括BARC 3或5（2.1% vs 0.8%；P
死亡、心肌梗死或卒中的獨立預測因子為肌鈣蛋白陽性（HR 1.77）、合併血管性疾病（HR 2.77）、使用動脈切除裝置（HR 2.46）和BARC 3或5級出血（HR 6.7）。
表 根據危險程度和臨床表現分組與1年結果
03
TWILIGHT-ACS研究的臨床意義
這項研究結果的公布至少有兩個方面的意義。首先，具有臨床指導意義。這項研究中幾乎一半的人有四到五個高風險特徵，17%的人有六個或更多，表明入選患者的風險非常高。這項研究僅針對NSTE-ACS患者的分析證實，PCI術後3個月用替格瑞洛進行DAPT後停用阿司匹林可降低出血風險，而不會增加缺血性事件的發生率。此外，單用替格瑞洛治療的益處在不同的風險水平上一致，無論是NSTEMI還是不穩定心絞痛患者。
其次，進一步豐富了P2Y12抑制劑單藥治療的循證學證據。現行DAPT的基礎地位確實來自於近20年前進行的試驗，顯示DAPT優於阿司匹林。然而在TWILIGHT研究之前，已經發表了GLOBAL LEADERS, SMART-CHOICE和STOPDAPT-2研究，這些研究評價了第1個月或第3個月對因穩定冠心病或ACS接受PCI的患者停用阿司匹林而只用P2Y12單一治療策略。這些研究包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，並且P2Y12單一治療策略不同，其中一些是氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛。結果表明，除了STEMI患者和那些在PCI術後3個月內發生不良事件的患者外，停用阿司匹林可能是一種適用於大多數患者的策略。雖然GLOBAL LEADERS研究顯示，1個月DAPT後的替格瑞洛單藥治療與2年持續DAPT相比沒有任何益處，但是GLOBAL LEADERS事後分析顯示，接受複雜PCI的患者可能會從服用阿司匹林中獲益。
與前述三項研究不同，TWILIGHT研究的最大亮點是第一個雙盲設計的研究。綜合了所有這四項研究結果，顯示在第1個月或第3個月停止使用阿司匹林的P2Y12抑制劑單藥治療策略總體上可減少40%左右的出血，主要心血管不良事件（MACE）一致。專門分析ACS患者的數據顯示，P2Y12抑制劑單藥治療策略可以減少出血51%，同時有利於有減少MACE的趨勢。
04
需要進一步回答的問題
首先，哪種P2Y12抑制劑最適合使用？目前口服的P2Y12抑制劑還有氯吡格雷和普拉格雷。由於氯吡格雷單藥治療藥效學方面有顯著的患者間變異性，因此可能需要根據患者的基因分型或血小板功能測試的結果來確定是否可以採用TWILIGHT研究的策略。而應用普拉格雷缺乏相關研究，因此目前可能不能用於這種策略。
其次，目前還不清楚阿司匹林能否在1至3個月前安全停藥，或者P2Y12抑制劑能否在12個月後無阿司匹林的情況下無限期停藥。
第三，由於TWILIGHT研究排除了STEMI患者，因此可能需要在STEMI的患者進行相關研究。
最後，目前臨床上對於不穩定性心絞痛的診斷存在著嚴重泛化的情況。與本研究相關的文獻中似乎沒有給出嚴格的診斷標準，因此有可能帶來稀釋本研究結果可信性的風險。
總之，現有證據表明，停用阿司匹林可以顯著減少PCI術後1-3個月的患者出血的發生率，並且不會導致MACE的增加。這些結果現在可以擴展到ACS的患者，包括具有高危臨床和血管造影特徵的患者。可以預料，將會有更多以替格瑞洛為代表的P2Y12受體抑制劑單藥治療的循證學研究，為臨床應用提供依據。