諾華（Novartis）近日宣布，來自黑色素瘤裡程碑3期COMBI-AD研究的結果已發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。結果顯示，在高危III期BRAF突變陽性黑色素瘤患者中，手術切除黑色素瘤後使用靶向組合療法Tafinlar（dabrafenib）與Mekinist（trametinib）進行術後輔助治療，可提供長期、持久的無復發生存（RFS）益處：有一半以上（52%）的患者在5年內存活且無復發。
COMBI-AD是第一個證明將靶向療法用於輔助治療高危III期BRAF突變黑色素瘤顯示出5年無復發生存受益的研究：與安慰劑相比，Tafinlar+Mekinist靶向組合可將疾病復發或死亡風險降低49%。更新數據還顯示，Tafinlar+Mekinist靶向組合還提高了無遠端轉移生存率，這是研究的一個次要終點。
在全球範圍內，每年確診超過28.5萬例黑色素瘤病例，其中約一半攜帶BRAF突變。接受手術切除的III期黑色素瘤患者可能有復發的風險，因為黑色素瘤細胞可能在術後殘留在體內。相關研究表明，高危III期黑色素瘤患者，大多數復發通常發生在5年內。來自COMBI-AD的最新發現增加了越來越多的證據，證實Tafinlar+Mekinist在輔助治療高危III期BRAF突變黑色素瘤患者中具有重大臨床價值。 諾華腫瘤學高級副總裁兼腫瘤藥物開發主管Jeff Legos博士表示：「對於高危III期黑色素瘤患者來說，達到5年不復發的目標是一個意義深遠的時刻。Tafinlar+Mekinist靶向組合，將幫助患者和臨床醫生重新設想晚期黑色素瘤治療的可能性。我們為COMBI-AD所展示的深遠而持久的益處感到自豪，並對參與本臨床試驗的患者、研究人員及其家屬表示感謝。」
COMBI-AD是一項雙臂、隨機、雙盲、安慰劑對照、關鍵III期研究，共入組了870例已完成手術完全切除且未接受抗癌治療、經組織學確診、BRAF V600E/K突變陽性、高危（IIIa期[淋巴結轉移＞1mm]、IIIb或IIIc期）皮膚黑色素瘤患者。研究中，患者隨機分配，接受Tafinlar（150mg BID）+Mekinist（2mg QD）聯合療法（n=438）或相應的安慰劑（n=432）進行術後輔助治療，治療最多一年。研究中，根據AJCC指南第7版評估黑色素瘤分期，主要終點是無復發生存期（RFS），次要終點包括總生存期（OS）、無遠端轉移生存期、無復發分析和安全性。
5年（60個月）隨訪結果，來自對870例BRAF V600突變黑色素瘤患者術後應用Tafinlar+Mekinist治療的前瞻性分析，代表了在接受靶向輔助治療的III期黑色素瘤患者群體中最長的隨訪和最大的數據集。 結果顯示，在5年數據截止時：（1）Tafinlar+Mekinist治療組有52%（95%CI:48-58%）存活且無復發，安慰劑組為36%（95%CI:32-41）。（2）Tafinlar+Mekinist治療組中位RFS（即50%患者仍然存活且無復發的時間長度）尚未達到（NR；95%CI:47.9個月-NR），安慰劑組中位RFS為16.6個月（95%CI:12.7-22.1個月）。（3）與安慰劑相比，Tafinlar+Mekinist治療將復發或死亡風險降低49%（HR=0.51；95%CI:0.42,0.61）。 亞組分析顯示，根據AJCC-7分期標準評估，所有亞期（IIIa/b/c）的RFS益處大體相似。Tafinlar+Mekinist治療的患者，5年無遠處轉移生存率（DMFS）為65%（95%CI：61-71%），安慰劑組為54%（95%CI，49-60%）。 目前，COMBI-AD研究正在評估總生存期（OS）次要終點；第一次中期分析時的OS分析顯示，Tafinlar+Mekinist治療組的3年OS率為86%、安慰劑組為77%。OS結果顯示，與安慰劑相比，Tafinlar+Mekinist聯合治療更為有利，但未達到預先規定的顯著性閾值p=0.000019。 在長期隨訪期間，所有患者均已完成治療。Tafinlar+Mekinist組和安慰劑組在隨訪期間報告的嚴重不良事件發生率或嚴重程度方面沒有臨床意義的差異。
據估計，全球每年確診大約28.5萬例黑色素瘤新病例（0-IV期），其中大約一半攜帶BRAF突變，基因檢測可以確定腫瘤中是否存在BRAF突變。黑色素瘤分期的一個方法是根據其轉移的程度。 在III期黑色素瘤中，腫瘤已經擴散到局部淋巴結，復發或轉移的風險更高。III期黑色素瘤患者在手術切除黑色素瘤後，由於癌細胞可能仍在體內殘留，因此患者術後存在很高的復發風險。通常來說，III期黑色素瘤患者的復發大多發生在5年內。對高危黑色素瘤患者給予術後輔助治療，可以幫助降低病情復發的風險。
Tafinlar和Mekinist均為靶向抗癌藥物，分別靶向RAS/RAF/MEK/ERK信號級聯通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族內的不同激酶——BRAF和MEK1/2，該信號通路的異常激活被認為在黑色素瘤及其他類型癌症的發生中發揮了重要作用。Tafinlar和Mekinist聯合用藥時比單個藥物能更有效地減緩腫瘤生長。目前，諾華正在開展一個全球性的臨床項目，評估Tafinlar+Mekinist組合治療一系列類型腫瘤。
Tafinlar+Mekinist組合已獲批的適應症包括：（1）治療BRAF V600突變III期可切除、不可切除或轉移性黑色素瘤患者；（2）治療攜帶BRAF V600E突變轉移性非小細胞肺癌患者（美國）、治療攜帶BRAF V600突變的晚期NSCLC患者（歐盟）。此外，Tafinlar和Mekinist已獲全球多個國家批准，作為單一藥物治療BRAF V600突變的不可切除性或轉移性黑色素瘤患者。
原文出處：Novartis Tafinlar® + Mekinist® demonstrates long-term, relapse-free survival benefit for high-risk, stage III melanoma patients in study published in NEJM