愛滋病正在變為慢性病，長期用藥越來越普遍，安全性、依從性和耐藥突變正在成為亟待解決的問題。
本文來自: 新浪醫藥 作者: 1℃ 題圖來自「收費圖庫」
2018年之後，愛滋病治療領域批准多款雞尾酒療法方案，其中，需要特別提一下的有下面幾款：
1.2018年02月獲批上市的必妥維 (Biktarvy, 比克恩丙諾)，這是目前同類最優的TAF+整合酶抑制劑為基礎的雞尾酒方案，三聯複方單片製劑，上市第2年其銷售額已經接近50億美元；
2. 2019年04月08日，首個可用於初治HIV患者的2DR完整方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 獲批上市；
3. 2020年03月20日，加拿大批准長效二聯方Cabenuva (cabotegravir +利匹韋林)，明顯改善依從性；
4. 2020年07月02日，FDA批准一款用於多藥耐藥患者的gp120抑制劑Rukobia (fostemsavir)。
愛滋病正在變為慢性病，長期用藥越來越普遍，安全性、依從性和耐藥突變正在成為亟待解決的問題。
必妥維將主導TAF+整合酶抑制劑雞尾酒方案雖然這幾年吉利德在大刀闊斧地收購和引入新業務，但是抗病毒業務目前仍是吉利德非常倚重的一個分支，尤其是抗艾藥物，吉利德推出了多款極為經典的雞尾酒方案，代表著愛滋病雞尾酒療法的最新突破。
來源：吉利德2019Q4財報
TAF為基本組方的整合酶抑制劑方案，單一片劑 (STR)，已經成為全球愛滋病治療的主流方案，優異的整合酶抑制劑方案能夠將HIV-1 RNA 拷貝數< 50 拷貝/mL患者比例提高至驚人的90%，很好控制病毒載量，減緩疾病進程。此類方案正在快速替代傳統的TDF為基本組方的雞尾酒方案。2018年上市以來，處方銷售迅速增長，目前已成為處方量最大的一類雞尾酒方案，2019年銷售額同比增長3倍，2020年銷售額預計突破65億美元，接近巔峰。
來源：吉利德2020Q1財報
依從性高、安全性佳的長期用藥是關注點之一正如上文，雞尾酒療法已經深遠改變了愛滋病患者的生存質量，長期、規範用藥越來越普遍和重要，隨之而來，多藥耐藥、依從性、安全性問題越來越成為患者長期用藥中重要關注點，本部分關注長期用藥的依從性和安全性。
ViiV Healthcare所開發的2DR (two drugs regimens) 方案無疑成為一個值得關注方向，截至目前，Juluca, Dovato, Cabenuva為代表的2DR方案已經開始用於臨床實踐。
2DR方案值得關注的裡程碑事件：
1.2020年03月20日，加拿大批准長效二聯方Cabenuva (cabotegravir +利匹韋林)，明顯改善依從性；
2.2019年04月29日，ViiV Healthcare遞交長效二聯方「cabotegravir +利匹韋林」上市申請，但是因CMC，FDA發出CRL；
3.2019年04月，07月，ViiV Healthcare開發全球首款用於初治愛滋病患者的2DR方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 先後在美國、歐盟獲批上市；
4.2017年11月，ViiV Healthcare開發的全球首款2DR方案Juluca (dolutegravir/rilpivirine) 美國獲批上市，全球首批。
多藥耐藥是HIV長期用藥的另一個關注點除了改善安全性和提高依從性，長期用藥過程中，多藥耐藥是另外一個重要的問題，目前，圍繞HIV病毒本身以及HIV生活史，開發了靶向reverse transcriptase, HIV-1 protease, gp41, CCR5, HIV-1 integrase, CD4, gp120等抗病毒藥物，並形成了各類雞尾酒療法方案。
長期用藥不可避免會出現耐藥問題，那麼開發新一代first-in-class的藥物具有重要的臨床意義，這裡提兩個突破性療法，一個是最近獲批上市的gp120抑制劑Rukobia，一個是吉利德在開發中的HIV capsid抑制劑lenacapavir。
gp120抑制劑Rukobia：多藥耐藥患者的創新選擇
HIV-1 Capsid: The Multifaceted Key Player in HIV-1 infection
Rukobia主要作用於病毒與細胞相互作用過程的，這是第2個獲批用於該過程的藥物，另一個是一個單克隆抗體。Rukobia臨床數據顯示，藥物聯合其他抗病毒療法能夠給多藥耐藥愛滋病患者帶來獲益，Rukobia聯合抗病毒療法 vs. 安慰劑聯合抗病毒療法，HIV RNA能夠顯著降低，具體的， -0.79 vs. -0.17 logs，這具有重要臨床意義。
吉利德做為愛滋病領域的領導者，當然深知創新機制、更高安全性、更高依從性新一代愛滋病藥物開發的重要性，下文將簡單介紹HIV-1 Capsid抑制劑lenacapavir (GS-6207) 。
lenacapavir, 吉利德
lenacapavir作用於衣殼蛋白幹擾HIV生活史多個過程，核衣殼由多個衣殼6面體組成
HIV group-specific antigen (gag) 經蛋白酶剪切後，形成衣殼蛋白 (CA; p24)，進而形成核衣殼，其在HIV生活史中發揮著重要作用。
Lenacapavir的1期臨床數據顯示：抗病毒活性能夠持續6個月
Lenacapavir通過作用於衣殼蛋白相互作用，能夠幹擾核衣殼解聚、核轉運、病毒複製、核衣殼組裝，進而幹擾多個衣殼蛋白依賴的多個HIV生活史。
Lenacapavir通過幹擾衣殼蛋白−蛋白之間相互作用，進而抑制核衣殼依賴的多個過程，這是一個頗具挑戰性的過程。
Lenacapavir作用位點，Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule
HIV-1 RNA reduction 最高為 2.2 log10 copies/mL，有效抗病毒活性能夠持續6個月！Lenacapavir是值得關注的一個first-in-class，Lenacapavir聯合其他抗病毒療法預計成為新的突破性長效雞尾酒方案。
簡單總結下，在HIV領域，吉利德、GSK是兩家巨頭；HIV雞尾酒方案中，Biktarvy為代表的整合酶抑制劑方案已成為主流；愛滋病長期用藥已成為主流趨勢，安全性佳、依從性高的方案將會愈加受人關注，例如，ViiV Healthcare所開發的2DR方案；為應對日益凸顯的耐藥問題，創新機制的突破性療法仍有著很大臨床需求，例如gp120抑制劑Rukobia，HIV capsid抑制劑lenacapavir，其中，後者值得繼續關注！
HIV主流藥物銷售額 (百萬美元)
市場銷售額均以當年平均匯率換算為美元