MCL-1或可成為肺腺癌的潛在治療靶標

2020-12-08 騰訊網

今天我們來探討非小細胞肺癌（NSCLC）在克隆進化過程中促生存基因在癌細胞完整性中的作用。我們確定了MCL-1在多個獨立的NSCLC隊列中的高頻增益，包括克隆性和亞克隆性。功能性TP53克隆缺失與MCL-1亞克隆增益顯著相關。在小鼠中，藥理學或遺傳學層面上抑制MCL-1的表達可延緩腫瘤的發生和發展。

圖片來源：Nature

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關於肺腺癌

肺癌作為最常被診斷的癌症，是全球範圍內癌症相關死亡的主要原因之一。肺癌在組織學上分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），後者約佔總病例的85％。肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細胞癌（LUSC）是NSCLC最常見的兩種亞型。

肺腺癌病因

肺部是人體最重要的氣體交換場所，肺泡中密布毛細血管，排出二氧化碳，攝入氧氣。肺部的組織細胞如果接觸了隨空氣吸入的致癌物就可能發生DNA損傷。雖然人體組織具有自我修復的能力，但假如是長期、反覆的DNA損傷就會使細胞癌變的風險顯著上升。

·肺腺癌就是肺部發生基因突變的癌細胞不受控制的惡性增殖，侵犯鄰近的正常組織，形成癌變病灶。並且肺部血管豐富有利於癌細胞通過血流循環向全身散播，因此肺癌晚期患者常伴有多器官轉移。

·迄今為止，已知最重要的肺部致癌因素是香菸煙霧，包括主動吸菸或二手菸暴露。

·肺腺癌是一種最常見的肺癌類型，按照病情的惡性程度和病變範圍可以分為

· 浸潤前病變：不典型腺瘤樣增生；原位腺癌

· 微浸潤腺癌

· 浸潤性腺癌

肺腺癌的危險因素

臨床與肺腺癌發病具有相關性的危險因素

· 性別：女性；

· 年齡:40歲以上的中老年人群；

· 長期大量吸菸：吸菸時間越長，吸菸數量越多，發生癌變的風險更高;

· 長期處於重度空氣汙染環境中

· 遺傳因素：家族病史;

· 職業暴露風險——

· 餐飲行業廚房的大量烹飪油煙；

· 化工廠的各種有毒、有害揮發性物質；

· 礦山或礦物加工廠的各種金屬、礦物粉塵；

· 生產過程中接觸放射性氣體或粉塵；或在操作醫療儀器進行診療時，受到輻射。

· 伴有慢性呼吸道疾病：例如慢性阻塞性肺病、肺纖維化等。

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實驗過程

針對促生存BCL-2蛋白的藥物抑制劑已被開發出來，以誘導癌細胞凋亡。各種惡性腫瘤表現出反覆的基因擴增，影響這個家族的生存前成員。例如，對不同人類癌症標本和細胞系的體細胞拷貝數變化的分析顯示，在各種癌症類型中，含有抗凋亡基因骨髓細胞白血病1（MCL-1）的染色體區域發生了基因組擴增。以MCL-1為靶點的反義寡核苷酸能夠誘導NSCLC細胞凋亡，提示MCL-1在NSCLC存活中的功能相關性。然而，MCL-1在肺癌克隆進化和維持過程中的作用卻知之甚少。

圖註：TP53突變與MCL-1亞克隆增益相關。

為了了解MCL-1在癌組織和健康組織中是否存在差異表達，我們分析了11例原發性LUAD患者和匹配的健康肺組織中MCL-1蛋白水平。值得注意的是，在LUAD組織中MCL-1的表達強度明顯高於健康的鄰近組織。這些結果與先前關於肺癌中MCL-1蛋白豐度的報導一致。總體來說，這些數據表明MCL-1克隆和亞克隆增益與MCL-1mrna和MCL-1蛋白水平升高有關，並且經常發生在人肺腺癌中。

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MCL-1在肺癌細胞系存活中的作用

為了測試MCL-1的增益是否代表了細胞系中的一個共同特徵，我們首先利用了在線可用的數據檢測到MCL-1基因組增益，這與整個LUAD癌細胞系隊列中高MCL-1 mRNA水平相關。然後我們使用11種不同的人NSCLC衍生細胞系（9個LUAD）來測試MCL-1在癌細胞存活中的功能作用。從所有細胞系中提取基因組DNA，用於測序和基因拷貝數分析，以確定1q21染色體的基因組增益和MCL-1的特異性增益。我們檢測到MCL-1基因組增益、MCL-1mrna和MCL-1蛋白水平之間的相關性。當我們把注意力集中到LUAD細胞系時，這種相關性甚至更強。

圖註：MCL-1在LUAD中的表達

規避細胞程序性死亡過程癌細胞中癌基因成癮的一種重要形式：癌細胞在轉化和非受控增殖過程中遭受著巨大細胞壓力，需要依賴一些信號通路來維持其存活狀態。因此，了解維持癌細胞存活的相關分子機制可為潛在的幹預治療提供基礎。

圖註：肺癌中MCL-1的獲得性表達

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結論

該研究旨在探索非小細胞肺癌（NSCLC）克隆演變過程中相關促生存基因在癌細胞完整性中的作用。我們的研究人員在多個獨立的NSCLC隊列中均發現高頻的MCL-1獲得性表達，該現象在腫瘤的克隆和亞克隆中均有出現。功能性TP53的克隆性缺失與MCL-1的亞克隆性表達顯著相關。在小鼠模型中，藥理學或遺傳學層面上抑制MCL-1的表達可延緩腫瘤的發生和發展。

根據我們的研究結果顯示，在肺腺癌中具有高頻的MCL-1獲得性表達，MCL-1或可作為該疾病潛在的治療靶標。

參考文獻

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