科學家揭示葉酸代謝與轉錄調控之間的聯繫

2020-11-24 科學網

科學家揭示葉酸代謝與轉錄調控之間的聯繫

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/7/7 11:10:13

奧地利科學院分子醫學CeMM研究中心Stefan Kubicek團隊近日取得一項新成果。他們發現了MTHFD1與BRD4的相互作用與葉酸代謝與轉錄調控之間的聯繫。這一成果發表在2019年出版的國際學術期刊《Nature Genetics》上。

研究小組描述了兩個互補的基於BRD4基因組和物理相互作用的篩選,結果瞄向了葉酸代謝通路酶MTHFD1 (methylenetetrahydrofolate脫氫酶,cyclohydrolase formyltetrahydrofolate合成酶1)。顯示MTHFD1的一小部分存在於核中，通過與BRD4的直接相互作用將其募集到不同的基因組位點。抑制BRD4或MTHFD1導致相似的核代謝物合成和基因表達的變化;藥理抑制劑的兩個途徑加強影響體外和體內癌細胞生存能力。他們發現MTHFD1和其他代謝相關的酶是染色質相關聯的，表明了核代謝在控制基因表達中的直接作用。

研究人員表示，組蛋白乙醯讀取器含溴結構域蛋白4（BRD4）是染色質結構和轉錄的重要調節因子，但調節其活性的因子尚不清楚。

附：英文原文

Title: MTHFD1 interaction with BRD4 links folate metabolism to transcriptional regulation

Author: Sara Sdelci, Andr F. Rendeiro, Philipp Rathert, Wanhui You, Jung-Ming G. Lin, Anna Ringler, Gerald Hofsttter, Herwig P. Moll, Bettina Grtl, Matthias Farlik, Sandra Schick, Freya Klepsch, Matthew Oldach, Pisanu Buphamalai, Fiorella Schischlik, Peter Mjek, Katja Parapatics, Christian Schmidl, Michael Schuster, Thomas Penz, Dennis L. Buckley, Otto Hudecz, Richard Imre, Shuang-Yan Wang, Hans Michael Maric, Robert Kralovics, Keiryn L. Bennett, Andre C. Mller, Karl Mechtler, Jrg Menche, James E. Bradner, Georg E. Winter, Kristaps Klavins, Emilio Casanova, Christoph Bock, Johannes Zuber, Stefan Kubicek

Issue&Volume: Volume 51 Issue 6, June 2019

Abstract: The histone acetyl reader bromodomain-containing protein 4 (BRD4) is an important regulator of chromatin structure and transcription, yet factors modulating its activity have remained elusive. Here we describe two complementary screens for genetic and physical interactors of BRD4, which converge on the folate pathway enzyme MTHFD1 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase, cyclohydrolase and formyltetrahydrofolate synthetase 1). We show that a fraction of MTHFD1 resides in the nucleus, where it is recruited to distinct genomic loci by direct interaction with BRD4. Inhibition of either BRD4 or MTHFD1 results in similar changes in nuclear metabolite composition and gene expression; pharmacological inhibitors of the two pathways synergize to impair cancer cell viability in vitro and in vivo. Our finding that MTHFD1 and other metabolic enzymes are chromatin associated suggests a direct role for nuclear metabolism in the control of gene expression.

DOI: 10.1038/s41588-019-0413-z

Source:https://www.nature.com/articles/s41588-019-0413-z

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