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生物醫藥-NO.8
本文約3300字 預計閱讀時間8分鐘
在瀚圖院生物醫藥系列文章《硬核福利！PD-1簡析暨經典研報、文獻免費贈送》中，我們簡單介紹了PD-1的概念及原理，並談到了腫瘤免疫療法。所謂腫瘤免疫療法，是指利用機體自身的免疫功能，來殺傷和清除腫瘤細胞。本期文章中，我們將帶領大家探索另外一種新型腫瘤免疫療法：CAR-T療法。
1、腫瘤免疫療法簡析
在闡述CAR-T技術之前，我們先回顧下人類腫瘤治療方法的發展歷程。每一次治療方法的革新，都飽含了人類對腫瘤治癒的殷切渴望。總體來看，醫學界對腫瘤的治療，大致經歷了三個階段：傳統療法、靶向療法、免疫療法。
圖1：腫瘤治療發展歷程
數據來源：宇研生物
傳統療法以化療和放療為典型，能迅速抑制癌細胞的增生和轉移，但亦會損害正常組織，可謂「殺敵一千，自損八百」；靶向療法能精準殺傷腫瘤細胞，長期使用不良反應嚴重；免疫療法通過增強機體免疫功能，是當前腫瘤治療領域的前沿技術。
免疫療法分為兩類：一類把腫瘤的特徵「告訴」免疫細胞，讓它們去定位殺傷；另一類是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞。腫瘤免疫療法包括非特異性刺激、免疫疫苗、免疫檢查點單抗、過繼細胞免疫治療，本文主角CAR-T療法屬於過繼細胞免疫治療的範疇。
圖2：腫瘤免疫療法分類
數據來源：弘啟資本，瀚圖院整理
2、CAR-T概念及原理
CAR-T療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），全稱嵌合抗原受體T細胞免疫療法。對於初學者，瀚圖院一直認為建立對概念的框架性認識非常重要：CAR即嵌合抗原受體，可特異性追蹤和識別腫瘤細胞，CAR-T是經過基因修飾改造後的T細胞，CAR-T療法則是一種免疫療法。
CAR-T概念有兩個關鍵詞：嵌合抗原受體（CAR）、T細胞。在了解嵌合抗原受體前，我們先來認識抗原和受體：抗原即任何可誘發人體免疫反應的外來物質；受體是存在於細胞膜或細胞內，能與細胞外信號分子結合進而激活細胞內一系列生物化學反應的特殊蛋白質，主要用於信號轉導。
CAR，本質上是將特定受體和腫瘤特異性抗原嵌合起來，以達到特異性識別腫瘤細胞和傳遞信號激活T細胞的目的。CAR由胞外綁定區、跨膜區和胞內信號肽區組成，胞外區是單克隆抗體單鏈可變區序列，跨膜區是CD3、CD4等蛋白分子，胞內信號肽區由T細胞受體TCR-CD3ξ鏈、免疫球蛋白Fc受體FcεRIγ鏈組成。
圖3：嵌合抗原受體（CAR）結構
CAR-T療法通過採集腫瘤患者的T細胞，在體外利用基因工程技術修飾T細胞（將編碼CAR的基因插入T細胞原始基因組，成為CAR-T細胞），使其表達嵌合抗原受體，然後在體外擴增純化經過基因修飾後的T細胞，最後再輸回體內，在體內特異性識別靶抗原，以抗原依賴、非MHC限制的方式殺傷靶細胞。
圖4：CAR-T療法全流程
數據來源：搜狐號「你好張江」
1987年，Kuwana等人在實驗室率先構造了嵌合受體，使T細胞不依賴於MHC-I類分子即可識別靶細胞。Roberts、Finney和 Lawson率先構造了含有CD28或4-1BB共刺激分子的二代CAR。目前CAR-T技術已發展至第四代，安全性和靶向性進一步提升。
數據來源：西南證券研究所
從作用機制來看，CAR-T技術將識別腫瘤細胞表面抗原的抗體與激活T細胞所需的信號分子連接，結合了抗體對腫瘤抗原的高親和性和T細胞的殺傷性，賦予T細胞更強的增殖性、靶向性和殺傷活力，使T細胞殺傷腫瘤細胞的能力大增。
3、CAR-T技術的應用
全球CAR-T療法從2010年開始開始進入臨床應用，並已在血液系統腫瘤治療中取得了突破性進展。與普通免疫細胞治療相比，CAR-T療法腫瘤免疫特異性更高，能對腫瘤細胞產生長期的特異性免疫作用，是未來癌症治療的重要方向。
目前全球已有兩個CAR-T產品獲批上市，分別是諾華的Kymriah和Kite製藥的Yescarta，其中Kymriah用於治療兒童和年輕成人的急性淋巴細胞白血病（ALL），Yescarta用於治療特定類型大B細胞淋巴瘤。
根據clinicaltrials.gov的數據，目前全球臨床在研CAR-T項目涉及的靶點（腫瘤細胞上的「鎖」，CAR-T細胞殺傷腫瘤細胞類似於開鎖）超過47個，主要集中在CD19、CD22、CD30、BCMA等靶點。CD19為最熱門的靶點，主要適應症為非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等。
圖6：中美兩國臨床在研CAR-T項目靶點分布情況
數據來源：火石創造
我國CAR-T研究儘管起步較晚，但進展異常迅速。根據美國CRI（癌症研究所）的數據，截至2018年2月，全球範圍內共404項CAR-T項目進入臨床試驗階段。其中，美國有171項，中國有152項，已躋身全球CAR-T研究第一梯隊。
2017年12月，南京傳奇生物提交國內首個CAR-T療法臨床試驗申請，並於2018年3月獲批臨床。截至目前，國內共11個獲批臨床的CAR-T項目，主要集中在CD19靶點，科濟生物「靶向磷脂醯肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受體修飾的自體T細胞」項目是國內首個治療實體瘤的CAR-T產品。
圖7：國內已獲批臨床試驗的CAR-T項目
數據來源：CDE，瀚圖院整理
腫瘤成為多發病、常見病，國內尚未出現成熟的腫瘤治療產品。根據2019年國家癌症中心發布的數據顯示，2015年全國惡性腫瘤新發病例約392.9萬例。按照20萬元/人的治療費用、20%的市場滲透率測算，國內腫瘤CAR-T治療的市場規模超過1500億元。
4、CAR-T技術總結
本質上，PD-1/PD-L1和CAR-T都屬於腫瘤免疫療法。PD-1技術比CAR-T應用更早。PD-1屬於生物藥，而CAR-T技術更多是一種特異性療法，本質上屬於癌症治療方法的更新，正如從傳統化療進步到靶向療法。
PD-1類似於「GPS」導航儀，通過隔斷人體T細胞和腫瘤細胞之間的信號通路，使效應T細胞能正常識別並殺傷「敵人」；CAR-T技術更像是通過基因修飾升級改造了T細胞（CAR-T細胞），增強了效應T細胞對腫瘤細胞的殺傷力。
從腫瘤治癒角度來看，PD-1更多的是將腫瘤變成一種慢性病，而CAR-T技術則有可能徹底治癒癌症。當然，目前CAR-T技術也存在諸多缺陷：實體瘤治療效果較差、缺乏標準化治療流程、有效靶點尋求較難、患者復發率居高不下等。
從治療領域來看，由於實體瘤的免疫機制更複雜、已經靶點知之尚少，目前國內外研究仍以血液瘤為主，僅有小部分在研項目針對肝癌、肺癌等實體瘤。由於市場空間更大，針對實體腫瘤的CAR-T研究將是大勢所趨。
參考資料：
[1]. 「CAR-T 系列終篇 | 研發格局及國內標的選擇」，火石創造，2019年2月
[2]. 「2018年全國7款CAR-T產品進臨床，5個出自咱張江！」，搜狐號「張江發布」，孟南燻，2018年12月
[3].「重磅！國內首個CAR-T療法或將加速上市」，搜狐號「健識局」，木木，2017年12月
[4]. 「癌症免疫細胞治療知識：CART與TCRT的區別在哪裡？」，分析測試百科網，2016年5月
[5]. 朱昕贇、姚軍霞（2015），《CAR-T技術及其臨床應用》，臨床血液學雜誌，2015年5月
[6]. 「什麼是CART技術？CART細胞療法是一種新的細胞免疫治療方法」，康安塗，康安塗海外醫療，2018年7月
[7]. 「為什麼新藥開發研究要從"靶點"入手」，百度知道「翰林學庫」，來自科學教育類芝麻團，2017年10月
[8].「腫瘤免疫療法的機遇與挑戰」，上海宇研生物，施煒
封面圖片來源：Science
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