肆虐全球的新冠病毒，在不斷突變進化中，終於露出了破綻。
今天，新加坡科技研究局（A*STAR）Lisa F P Ng領銜的研究團隊在頂級醫學期刊《柳葉刀》上發表重要研究成果[1]。
他們發現，在新冠疫情早期曾出現了一個缺失382個核苷酸，ORF8不能轉錄的新冠病毒變種，這個突變類型的新冠病毒與野生型相比，複製能力沒有下降，但是毒性卻大幅降低，感染者全身釋放的促炎細胞因子較少，而且症狀更輕。據了解這種突變類型的新冠病毒在今年3月份已經消失。
這意味著ORF8可能是一個治療新冠肺炎的有效靶點，阻斷ORF8編碼的蛋白能夠降低新冠病毒對人體的傷害。
▲論文首頁截圖
自去年年底新冠疫情爆發以來，全球科學家都在努力繪製新冠病毒的遺傳多樣性圖譜，監控新冠病毒的變異動向，尤其是確定有選擇優勢的變異[2]。
前不久，我們就報導過，攜帶D614G突變的新冠病毒毒株，自今年2月份出現以來，感染人數在全球範圍內（尤其是歐美國家）一路飆升，現在已經取代2019年的原始毒株成為主流病毒株。
現在學界已經基本確定D614G突變會提高新冠病毒的感染能力[3，4]，但是突變病毒的毒性似乎沒有變化。
▲新冠病毒的D614G變異（Jonathan Corum | Scripps Research）
在監測新冠病毒突變動態的過程中，來自新加坡的科學家發現今年的1月到2月期間，新加坡出現了一個缺失382個核苷酸（Δ382）的新冠病毒變體[5]。這個缺失開始於ORF7b，止於ORF8的轉錄調控序列；缺失的結果是，ORF8的轉錄直接被阻斷，也就是說ORF8不能編碼蛋白了，不過這個變異並沒有降低新冠病毒的複製能力[5]。
攜帶Δ382突變的新冠病毒雖然在新冠疫情早期成功傳播，但是在今年3月份，就再也沒有被發現過了。
截至目前，ORF8蛋白的功能仍不清楚。不過，新加坡科技研究局的研究人員還是對這個缺失的變種充滿興趣，因為近期的初步研究表明，ORF8蛋白可以通過下調MHC-I分子的表達來介導免疫逃逸[6]；以及，還有研究人員發現ORF8蛋白與人體內47個蛋白存在相互作用[7]。
Δ382突變雖然不影響新冠病毒的複製，但是它對感染者的臨床結果，以及體內的免疫反應有什麼影響還沒有相關研究。
▲新冠病毒（NIAID-RML）
於是，新加坡科技研究局的研究人員開展了這項回顧性研究，招募了131名新冠肺炎感染者，其中92人感染野生型的新冠病毒，29人只感染∆382變異體，10人同時感染∆382變異體和野生型新冠病毒。
先來看看患者的整體情況。
總體上來看，三個不同感染類型的患者性別和合併症類似。相比於野生型新冠病毒感染者，感染∆382變異體的患者相對比較年輕，體溫的中位數低，系統性炎症也更輕。
不過兩組患者的病毒載量沒有差異。這也再次說明∆382變異對新冠病毒的複製沒有影響。
▲三組患者的基本情況
感染∆382變種新冠病毒的患者臨床結果比感染野生型新冠病毒的患者要好得多。
雖然從胸部X光結果來看，三組的肺炎發生率相似，但是感染∆382變異體的患者都不需要氧氣治療，而混合感染組有3人需要，佔比30%，野生型感染組有26人，佔比28%。在調整年齡和合併症之後，上述的差異依然存在（OR值0.07）。
▲患者臨床表現的比較
隨後研究人員又從患者的免疫狀態的角度，比較了不同感染類型患者之間的差異。
在上述的131名患者中，有97名患者有留存的血樣，64人是野生型病毒感染者，25人是∆382變異體感染者，另外8人是混合感染者。
基於上述血樣，研究人員發現，在症狀出現後的第8天，與感染野生型新冠病毒的患者相比，感染∆382變異型新冠病毒患者血樣中檢測到更高濃度的抗病毒因子IFN-γ，以及較低濃度的與嚴重新冠肺炎密切相關的趨化因子IP-10（CXCL10）、MCP-1（CCL2）、MIP-1β（CCL4），和抗炎蛋白IL-1RA。
▲突變體和野生型感染者血樣中細胞因子的比較
相比於沒有出現肺炎的野生型新冠病毒感染者，感染∆382變異體且沒有肺炎的患者血樣中T細胞活化相關細胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-5）上調，而與肺損傷相關的生長因子（HGF、LIF和VEGF-A）較低。而之前的研究已經發現，野生型新冠病毒感染者的T細胞反應是嚴重受損的[8]。
總的來說，從臨床表現上來看，感染∆382變異體的患者臨床結果更好，這應該與人體對∆382變異體表現出更強大的免疫反應有關。
再結合近期的研究發現ORF8蛋白可以下調MHC-I分子的表達[6]，我們基本可以確定ORF8蛋白在新冠病毒的免疫逃逸中起到重要的作用，因此，抑制ORF8蛋白的功能是一種潛在的新冠肺炎治療策略，值得進一步探索。
當然，這個研究不僅對藥物的研發有幫助，也對疫苗的研發有幫助，開發針對ORF8蛋白的疫苗，或許從一開始就能限制新冠病毒的發展，讓患者免於進展成重症新冠肺炎。
最後，對付新冠病毒的千變萬化，人類不變的策略應該是社交隔離，認識病毒，研發藥物和疫苗。以不變應萬變，新冠病毒早晚會在千變萬化中露出自己的破綻。
編輯神叨叨
參考文獻：
[1].https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31757-8/fulltext
[2].Phan T. Genetic diversity and evolution of SARS-CoV-2[J]. Infection, genetics and evolution, 2020, 81: 104260.
[3].Zhang L, Jackson C B, Mou H, et al. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity[J]. bioRxiv, 2020.
[4].Daniloski Z, Guo X, Sanjana N, et al. The D614G mutation in SARS-CoV-2 Spike increases transduction of multiple human cell types[J]. bioRxiv, 2020.
[5].Su Y C F, Anderson D E, Young B E, et al. Discovery and Genomic Characterization of a 382-Nucleotide Deletion in ORF7b and ORF8 during the Early Evolution of SARS-CoV-2[J]. Mbio, 2020, 11(4).
[6].Zhang Y, Zhang J, Chen Y, et al. The ORF8 Protein of SARS-CoV-2 Mediates Immune Evasion through Potently Downregulating MHC-I[J]. bioRxiv, 2020.
[7].Gordon D E, Jang G M, Bouhaddou M, et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing[J]. Nature, 2020: 1-13.
[8].Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China[J]. Clinical Infectious Diseases, 2020.
本文作者 | BioTalker
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