陳海波:關注帕金森病運動波動的治療

2020-11-29 醫脈通

2016年中國微循環學會神經變性病專業委員會第四屆學術年會於10月14日至16日在北京圓滿召開。大會期間北京醫院神經內科主任陳海波教授就帕金森病運動波動的治療進行了討論。

 

一、運動波動的臨床特點及流行病學

 

在帕金森病（PD）的運動併發症中，運動波動出現較早。對於早期PD，目前的治療策略在很大程度上已經能夠改善患者的整體功能。然而隨著疾病的進展，運動併發症的出現給治療帶來巨大挑戰，並成為PD患者功能殘疾的主要因素。

 

開始使用左旋多巴的患者，治療6個月約1/4出現wearing-off，治療18個月約有1/2出現；異動症的發生較遲，治療6個月及18個月分別有1/10和1/4的患者出現異動症。而左旋多巴治療5年後，約50%的患者會出現運動併發症。

 

PD的疾病進展


運動波動的臨床表現

 

運動波動作為最常見的運動併發症，在臨床上有各種表現形式：

 

◆「關」期：可預測的「wearing-off」；不可預測的「關」期；凍結步態；「開」期延遲

◆「開」期：「開」期凍結

◆中間狀態：快速的「開關」波動；Yo-yoing

 

在帕金森病晚期，部分患者的臨床症狀存在高度變異性，如症狀波動和異動症可重疊發生在同一例患者，稱為「Yo-yoing」現象。這些患者出現症狀波動後，因無法忍受「關」期運動能力喪失而增加藥物劑量，隨之出現劑峰異動，最終將一直在「關」期與異動症兩個狀態之間不斷轉換。


二、運動波動的危險因素及影響

 

運動波動的危險因素

 

一項義大利研究（Stocchi F等，2014）納入的危險因素包括年齡、長期病程、疾病嚴重度、長期抗帕金森治療、LD起始劑量高、長期使用LD、延遲使用LD、延遲使用DA、高劑量LD。中國研究（Chen W等，2014）包括年齡、女性、體重輕、早發PD、長期病程、疾病嚴重度、長期使用LD、LD劑量≥400mg/d、LED高、其他抗PD藥物：吡貝地爾、恩他卡朋。（LD：左旋多巴；DA：多巴胺；LED：左旋多巴等效劑量）

 

>>>LD治療時程

 

一項基於醫院的多中心、橫斷面、非幹預性註冊研究，納入1588例符合英國PD腦庫診斷標準且服用左旋多巴至少30天的中國PD患者，調查中國PD患者Wearing-off和異動症的發生率。結果發現，PD患者的LD治療時程越長，Wearing-off的發生率越高。

 

>>>LD劑量

 

STRIDE-PD研究是一項在早期PD患者中進行的前瞻性、多中心、為期133周的雙盲隨機研究比較了左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋及左旋多巴/卡比多巴（LC）初始治療的療效及安全性。此項研究，將STRIDE-PD的研究人群依據左旋多巴的使用劑量重新分組，從而評估左旋多巴劑量及其他因素與異動症和Wearing-off的關係。結果發現，Wearing-off的發生風險與LD稱劑量依賴性，LD劑量越高，Wearing-off的發生率越高。

 

中國帕金森病治療指南推薦，帕金森病早期應用小劑量（<400mg/d）左旋多巴並不增加異動症的發生。

 

運動波動的影響

 

運動波動對PD患者生活質量的影響更為顯著。一項涵蓋歐洲5國的橫斷面研究，納入817例帕金森病患者，用患者記錄表記錄患者運動併發症4種亞型（開-關波動，峰值異動症，雙相異動症，關期肌張力障礙）的出現、嚴重度和頻率，用ED-5D和PDQ-39評估患者的生活質量，評估歐洲5國的PD患者生活質量與四種運動併發症亞型之間的關係。結果顯示，在運動併發症的不同亞型中，開-關波動對PD患者的生活質量影響更大。

 

三、運動波動的病理機制及藥物治療

 

病理機制


PD的進展讓運動波動越來越難獲得治療上的滿意，在PD進展過程中藥物引起運動波動的機制包括以下幾個方面：

 

◆外周機制：胃腸蠕動減緩，左旋多巴吸收不穩定

◆中樞機制：殘存多巴胺能神經元儲存和釋放多巴胺功能的進一步受限；多巴胺受體和基底節環路的突觸後改變

◆患者因素：患者的認知功能受損更嚴重；容易受到藥物副作用的影響

 

外周和中樞機制導致了PD患者對藥物的反應混亂和「開」「關」期之間功能的顯著差異。患者因素使早期PD階段治療策略的應用受限。

 

運動波動的治療

 

2013年國際運動障礙學會（MDS）《帕金森病治療管理指南》有關運動波動的治療推薦包括：


▶調整左旋多巴的劑量可減少Wearing-off（GPP）；

▶添加COMT或MAO-B抑制劑可減少「關」期；

▶添加多巴胺受體激動劑可減少「關」期時間，非麥角類DA是一線推薦；

▶從一種DA換用另一種DA對病情改善也有幫助（B/C）

 

然而在現有的治療策略下，PD患者對新型PD藥物，仍有以下症狀改善的需求：控制運動波動、緩解清晨運動不能、改善睡眠障礙及改善吞咽困難。

 

藥物治療策略

 

非多巴胺能藥物治療策略

 

多巴胺能藥物治療策略

 

四、總結

 

◆左旋多巴長期治療會導致大部分PD患者出現運動併發症


◆左旋多巴的劑量和治療時程是運動波動發生的危險因素


◆權威指南推薦添加非麥角類多巴胺受體激動劑治療進展期PD的運動波動

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